Uno studio rivela che i tumori possono nascondere i neoantigeni p53 alle cellule T. / Tumors Can Hide p53 Neoantigens from T Cells, Study Finds

Uno studio rivela che i tumori possono nascondere i neoantigeni p53 alle cellule T. / Tumors Can Hide p53 Neoantigens from T Cells, Study Finds

Segnalato dal Dott. Giussppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le mutazioni del gene oncosoppressore  TP53  sono tra le alterazioni genetiche più comuni nei tumori, rendendo il p53 mutato un bersaglio interessante per le immunoterapie personalizzate. Tuttavia, nuove ricerche suggeriscono che l'identificazione di una mutazione tumorale potrebbe essere solo il primo passo verso la scoperta di un bersaglio efficace per le cellule T.

Ricercatori del Dana-Farber Cancer Institute e della Harvard Medical School hanno scoperto che i tumori possono limitare attivamente la presentazione di neoantigeni derivati ​​da p53 sulla loro superficie, consentendo alle cellule cancerose di eludere il riconoscimento da parte delle cellule T. I risultati, pubblicati sulla  rivista Immunity, identificano anche meccanismi di elaborazione degli antigeni che potrebbero essere potenzialmente manipolati per rendere i tumori più visibili al sistema immunitario.

Neoantigeni previsti non sempre raggiungono la superficie cellulare.

Le cellule T riconoscono brevi peptidi presentati dalle molecole dell'antigene leucocitario umano (HLA) anziché leggere direttamente le mutazioni nel DNA tumorale. Di conseguenza, una mutazione che si prevede produca un neoantigene forte è terapeuticamente utile solo se il peptide risultante viene processato, caricato su una molecola HLA ed esposto a livelli sufficienti sulla superficie del tumore.

I ricercatori hanno utilizzato una piattaforma immunopeptidomica ultrasensibile basata sulla spettrometria di massa, insieme alla genomica tumorale, alla biologia strutturale ed alle cellule T ingegnerizzate, per studiare direttamente la presentazione del peptide p53.

La discrepanza tra previsione e presentazione è stata sostanziale. Tra i 175 peptidi candidati p53 di tipo selvatico previsti per le molecole HLA rilevanti, solo cinque sono stati rilevati in modo affidabile. Diverse mutazioni comuni nei punti caldi di p53 si sono verificate anche in regioni che non hanno prodotto bersagli di superficie rilevabili.

I risultati suggeriscono che il sequenziamento genomico e le previsioni computazionali del legame HLA da soli potrebbero sovrastimare il numero di neoantigeni trattabili, sottolineando l'importanza di confermare sperimentalmente la presentazione dei peptidi nella selezione dei bersagli per le terapie di precisione con cellule T.

ERAP1 fornisce una via per eludere il sistema immunitario

I ricercatori hanno identificato diversi meccanismi attraverso i quali i tumori potrebbero perdere bersagli altrimenti promettenti.

Per la mutazione p53 I195F, hanno scoperto che l'aminopeptidasi 1 del reticolo endoplasmatico (ERAP1), un enzima coinvolto nel taglio dei peptidi prima della presentazione all'HLA, poteva distruggere il neoantigene prima che raggiungesse la superficie cellulare. L'eliminazione di ERAP1 o l'inibizione farmacologica dell'enzima ha ripristinato il riconoscimento delle cellule tumorali da parte dei linfociti T specifici per p53 in esperimenti di laboratorio.

Un'altra limitazione è emersa per il neoantigene p53 R175H, comunemente studiato. Sebbene i ricercatori abbiano generato recettori delle cellule T altamente sensibili contro il bersaglio, il peptide mutante si legava debolmente all'HLA-A*02:01, determinando un complesso peptide-HLA instabile e di breve durata, con conseguente riduzione dell'attivazione delle cellule T e dell'eliminazione delle cellule tumorali.

Ampliare la gamma di strumenti per l'immunoterapia di precisione.

I risultati supportano un concetto terapeutico che i ricercatori descrivono come "modifica dell'immunopeptidoma", ovvero alterare farmacologicamente i peptidi che i tumori esprimono, anziché concentrarsi esclusivamente sul rafforzamento della risposta immunitaria.

Tra i possibili approcci si annoverano gli inibitori di ERAP1, composti che alterano il legame dei peptidi alle molecole HLA e farmaci che modificano lo splicing dell'RNA. Tali strategie potrebbero potenzialmente individuare nuovi bersagli specifici del tumore e migliorare le risposte agli inibitori dei checkpoint immunitari, alle terapie con cellule T ingegnerizzate od ad altri trattamenti mirati all'antigene.

Lo studio rimane in fase preclinica e non dimostra che la manipolazione della presentazione dell'antigene possa convertire tumori immunologicamente "freddi" in tumori responsivi nei pazienti. Tuttavia, mette in luce un aspetto sempre più importante per l'immunoterapia di precisione: la presenza di una mutazione cancerosa non significa necessariamente che il sistema immunitario sia in grado di riconoscerla.

ENGLISH

Mutations in the tumor suppressor TP53 are among the most common genetic alterations in cancer, making mutant p53 an attractive target for personalized immunotherapies. However, new research suggests that identifying a tumor mutation may be only the first step toward finding an effective T-cell target.

Researchers led by Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School found that tumors can actively restrict the presentation of p53-derived neoantigens on their surface, allowing cancer cells to evade T-cell recognition. The findings, published in Immunity, also identify antigen-processing mechanisms that could potentially be manipulated to make tumors more visible to the immune system.

Predicted neoantigens do not always reach the cell surface

T cells recognize short peptides presented by human leukocyte antigen (HLA) molecules rather than directly reading mutations in tumor DNA. Consequently, a mutation predicted to produce a strong neoantigen is therapeutically useful only if the resulting peptide is processed, loaded onto an HLA molecule and displayed at sufficient levels on the tumor surface.

The researchers used an ultrasensitive mass spectrometry-based immunopeptidomics platform alongside tumor genomics, structural biology, and engineered T cells to directly investigate p53 peptide presentation.

The discrepancy between prediction and presentation was substantial. Among 175 predicted wild-type p53 peptide candidates across relevant HLA molecules, only five were robustly detected. Several common p53 hotspot mutations also occurred in regions that produced no detectable surface targets.

The results suggest that genomic sequencing and computational HLA-binding predictions alone may overestimate the pool of actionable neoantigens, emphasizing the value of experimentally confirming peptide presentation when selecting targets for precision T-cell therapies.

ERAP1 provides a route for immune escape

The researchers identified several mechanisms through which tumors could lose otherwise promising targets.

For the p53 I195F mutation, they found that endoplasmic reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1), an enzyme involved in trimming peptides before HLA presentation, could destroy the neoantigen before it reached the cell surface. Knocking out ERAP1 or pharmacologically inhibiting the enzyme restored recognition of tumor cells by p53-specific T cells in laboratory experiments.

A different limitation emerged for the commonly studied p53 R175H neoantigen. Although researchers generated highly sensitive T-cell receptors against the target, the mutant peptide bound weakly to HLA-A*02:01, resulting in an unstable, short-lived peptide-HLA complex and reduced T-cell activation and tumor-cell killing.

The work remains preclinical and does not demonstrate that manipulating antigen presentation can convert immunologically “cold” tumors into responsive tumors in patients. However, it highlights an increasingly important consideration for precision immunotherapy: the presence of a cancer mutation does not necessarily mean the immune system can see it.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/tumors-can-hide-p53-neoantigens-from-t-cells-study-finds/?_hsenc=p2ANqtz-9JwguKsCdmIIPE4CqMfqB1HfO0kiF0w0UCLs9aOEgdLg0vWPCMTFAaCpt2FvBalKvSTWJwHr9Tm5N9hzfvK9moFFhBkdFIFMwMhZWvZdraLyOSaq8&_hsmi=439959751