Identificato un nuovo bersaglio molecolare per il trattamento del diabete di tipo 2. / New Molecular Target for Treating Type 2 Diabetes Identified

 Identificato un nuovo bersaglio molecolare per il trattamento del diabete di tipo 2. / New Molecular Target for Treating Type 2 Diabetes Identified

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori della Louisiana State University, in collaborazione con i National Institutes of Health e la Brown University, hanno identificato una proteina che contribuisce all'insulino-resistenza nel muscolo scheletrico, rivelando un potenziale nuovo bersaglio terapeutico per il diabete di tipo 2 (T2D). I risultati, pubblicati su Nature Communications, suggeriscono che la regolazione della proteina mitocondriale Miro1 potrebbe migliorare la capacità dell'organismo di rispondere all'insulina.

A differenza di molti farmaci per il diabete attualmente in uso, che riducono la glicemia agendo sulla secrezione di insulina, sulla produzione di glucosio o sulla sua escrezione, intervenire su Miro1 potrebbe potenzialmente risolvere un difetto cellulare fondamentale alla base dell'insulino-resistenza. Il muscolo scheletrico svolge un ruolo centrale nella regolazione del glucosio, rappresentando circa l'85% dello smaltimento del glucosio stimolato dall'insulina. Quando le cellule muscolari diventano resistenti all'insulina, il glucosio si accumula nel flusso sanguigno, contribuendo al diabete di tipo 2.

I ricercatori hanno studiato la Rho GTPasi 1 mitocondriale (Miro1), una proteina localizzata sulla membrana esterna dei mitocondri, le strutture responsabili della produzione di energia cellulare. Hanno scoperto che la Miro1 si accumula nel muscolo scheletrico di pazienti con diabete di tipo 2 ed in topi diabetici. È importante sottolineare che questo accumulo era associato all'insulino-resistenza correlata al diabete, piuttosto che alla sola obesità.

Ulteriori esperimenti hanno rivelato che una segnalazione difettosa che coinvolge AKT, una proteina essenziale per l'azione dell'insulina, interferiva con la normale regolazione di Miro1. Questa alterazione era associata ad una compromissione della funzione mitocondriale ed ad una ridotta captazione di glucosio. In uno studio clinico randomizzato e controllato sull'esercizio fisico condotto su pazienti con diabete di tipo 2, l'allenamento fisico ha ridotto l'accumulo di Miro1 nel muscolo scheletrico, migliorando al contempo la sensibilità all'insulina e la capacità ossidativa mitocondriale. I ricercatori hanno anche eliminato geneticamente Miro1 specificamente dal muscolo scheletrico nei topi e nelle cellule muscolari in coltura. Questo intervento ha migliorato la produzione di energia mitocondriale, la segnalazione dell'insulina ed il movimento dei trasportatori di glucosio GLUT4 verso la superficie cellulare, consentendo una maggiore captazione di glucosio.

"I nostri risultati estendono questa nozione, suggerendo che un accumulo eccessivo di Miro1 potrebbe interrompere questi processi, portando a disfunzioni metaboliche", hanno scritto i ricercatori.

Questi risultati dimostrano che Miro1 potrebbe contribuire direttamente all'insulino-resistenza, anziché esserne semplicemente un accompagnatore.

Gli attuali trattamenti per il diabete di tipo 2 includono la metformina, che riduce principalmente la produzione di glucosio da parte del fegato; gli agonisti del recettore GLP-1 come la semaglutide, che migliorano il controllo glicemico e favoriscono la perdita di peso; e gli inibitori SGLT2, che aumentano l'escrezione urinaria di glucosio. Diversi trattamenti consolidati offrono anche benefici cardiovascolari o renali.

La terapia mirata a Miro1 potrebbe offrire una strategia complementare migliorando la risposta all'insulina direttamente nel muscolo scheletrico. "Nel complesso, questi dati posizionano Miro1 come un nuovo anello di congiunzione tra il controllo di qualità mitocondriale e l'insulino-resistenza, evidenziandone il potenziale come bersaglio terapeutico per il diabete di tipo 2", hanno concluso i ricercatori.

I risultati rappresentano un progresso nela comprensione dei meccanismi molecolari del diabete di tipo 2, piuttosto che una svolta terapeutica immediata. La principale questione ancora irrisolta è se sia possibile colpire in modo sicuro il Miro1 nel tessuto muscolare senza comprometterne le funzioni in altre aree.

ENGLISH

Researchers at Louisiana State University, working with collaborators at the National Institutes of Health and Brown University, have identified a protein that contributes to insulin resistance in skeletal muscle, revealing a potential new treatment target for type 2 diabetes (T2D). The findings, published in Nature Communications, suggest that regulating the mitochondrial protein Miro1 could improve the body’s ability to respond to insulin.

Unlike many existing diabetes medications, which lower blood glucose through effects on insulin secretion, glucose production, or glucose excretion, targeting Miro1 could potentially address a fundamental cellular defect underlying insulin resistance. Skeletal muscle plays a central role in glucose regulation, accounting for approximately 85% of insulin-stimulated glucose disposal. When muscle cells become resistant to insulin, glucose accumulates in the bloodstream, contributing to T2D.

The researchers investigated mitochondrial Rho GTPase 1 (Miro1), a protein located on the outer membrane of mitochondria, the structures responsible for cellular energy production. They found that Miro1 accumulated in skeletal muscle from patients with T2D and in diabetic mice. Importantly, this accumulation was associated with diabetes-related insulin resistance rather than obesity alone.

Further experiments revealed that defective signaling involving AKT, a protein essential for insulin action, interfered with normal Miro1 regulation. This disruption was associated with impaired mitochondrial function and reduced glucose uptake. In a randomized controlled exercise trial involving patients with T2D, exercise training reduced skeletal muscle Miro1 accumulation while improving insulin sensitivity and mitochondrial oxidative capacity. The investigators also genetically deleted Miro1 specifically from skeletal muscle in mice and cultured muscle cells. This intervention improved mitochondrial energy production, insulin signaling, and the movement of GLUT4 glucose transporters to the cell surface, allowing greater glucose uptake.

“Our findings extend this notion by suggesting that excessive Miro1 accumulation may disrupt these processes, leading to metabolic impairments,” the researchers wrote.

These findings provide evidence that Miro1 may contribute directly to insulin resistance rather than simply accompany it.

Current T2D treatments include metformin, which primarily reduces liver glucose production; GLP-1 receptor agonists such as semaglutide, which improve glucose control and promote weight loss; and SGLT2 inhibitors, which increase urinary glucose excretion. Several established treatments also provide cardiovascular or kidney benefits.

Miro1-targeted therapy could offer a complementary strategy by improving insulin responsiveness directly within skeletal muscle. “Collectively, these data position Miro1 as a novel link between mitochondrial quality control and insulin resistance, highlighting its potential as a therapeutic target for T2D,” the researchers concluded.

The findings represent an advance in understanding the molecular mechanisms of T2D rather than an immediate therapeutic breakthrough. The major unanswered question is whether Miro1 can be safely targeted in muscle without disrupting its functions elsewhere.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/new-molecular-target-for-treating-type-2-diabetes-identified/?_hsenc=p2ANqtz--lXtKucm4NNTph9-U3qZK0_UzpeN4ECXe1V3fPkLehOTVsstX_ffkgwbo5KysTJPP3JMUmKLei-UEjoe9-2pjyRQ3TNQW8EzrfC3E7SmIDjo48R4g&_hsmi=445332282