Il rischio di anoressia potrebbe non avere origine nel cervello. / Anorexia Risk May Not Begin in the Brain
Il rischio di anoressia potrebbe non avere origine nel cervello. / Anorexia Risk May Not Begin in the Brain
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Il rischio genetico per l'anoressia potrebbe non risiedere nel cervello.
I ricercatori hanno identificato rare varianti del gene PLIN4, attivo prevalentemente nelle cellule adipose e muscolari, che si riscontrano con maggiore frequenza nelle persone affette da anoressia. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Frontiers in Psychiatry.
Definizione dell'architettura genetica dell'anoressia
L'anoressia è un disturbo alimentare con uno dei tassi di mortalità più elevati tra i disturbi psichiatrici. È caratterizzata da una restrizione persistente dell'apporto energetico, da un'alterazione dell'immagine corporea e dalla paura di ingrassare.
Può causare gravi problemi di salute, tra cui patologie cardiache, malnutrizione ed anemia.
Gran parte della ricerca sull'anoressia si è concentrata sul cervello e sul comportamento, ma la condizione è anche in larga misura ereditaria. Alcuni studi hanno dimostrato che i parenti di primo grado di una persona affetta da anoressia hanno un rischio 10 volte maggiore di sviluppare la stessa patologia rispetto al resto della popolazione.
Tuttavia, le varianti genetiche ed i percorsi biologici che contribuiscono al rischio di anoressia rimangono ancora da definire. Gli autori del nuovo studio suggeriscono che ciò potrebbe essere dovuto ad idee errate che circondano la patologia e potenzialmente al fatto che l'anoressia ed altri disturbi alimentari sono stati storicamente oggetto di scarsi finanziamenti e di studi insufficienti.
"Il pregiudizio prevalente è che l'anoressia sia un disturbo puramente psichiatrico od addirittura un'isteria nelle donne che vogliono semplicemente essere magre", ha affermato il dottor Alfred J. Robison , illustre professore di fisiologia presso la Michigan State University, che ha supervisionato lo studio.
«C'è la convinzione errata che l'anoressia sia il risultato della vanità», ha continuato. «Questa idea potrebbe derivare in parte dalla misoginia. Si tratta di una malattia che colpisce le donne dieci volte più spesso degli uomini. Questo può portare le persone ad avere pensieri sulla malattia che derivano dai propri pregiudizi nei confronti delle donne».
Robison ed il dottor Michael Lutter, ex ricercatore sull'anoressia ed ora clinico specializzato nel trattamento dei disturbi psichiatrici, hanno collaborato per identificare le varianti che codificano per le proteine associate all'anoressia.
Le varianti del gene PLIN4 sono più comuni nelle persone affette da anoressia.
L'anoressia è una malattia poligenica, il che significa che molte varianti genetiche diverse, alcune rare ed altre più comuni, contribuiscono al rischio di sviluppare la patologia.
"Queste varianti si riscontrano in una piccola percentuale della popolazione, ma aumentano drasticamente il rischio di sviluppare l'anoressia", ha spiegato Lutter.
Attraverso il sequenziamento dell'intero esoma (WES) di pazienti con una forte familiarità per anoressia od altri disturbi alimentari, Robison e Lutter si sono proposti di identificare varianti rare ed ad alto impatto che codificano per proteine e che contribuiscono al rischio di anoressia.
"Scoprire i geni alla base di questa malattia non la risolverà", ha affermato Robison. "Ma ci permetterà di capire cosa causa la malattia in molte persone, e potremo usare queste informazioni per progettare nuove terapie."
Per identificare i geni candidati, i ricercatori si sono concentrati su una famiglia con un'alta densità di parenti affetti da anoressia: una madre e le sue tre figlie. L'analisi WES ha identificato 44 varianti codificanti rare, condivise da tutti e quattro i membri della famiglia, 32 delle quali sono state previste come potenzialmente dannose.
I ricercatori hanno mappato le varianti sui rispettivi geni e, sebbene nessuna fosse stata precedentemente associata al rischio di anoressia, una variante nel gene PLIN4 era stata collegata alla sensibilità agli omega-3 alimentari. La proteina codificata da PLIN4 svolge un ruolo nell'immagazzinamento dei lipidi cellulari e nella distribuzione del grasso corporeo, suggerendo che possa essere coinvolta in processi fisiologici rilevanti per l'anoressia.
In una coorte di 154 pazienti anoressiche non imparentate tra loro, l'11% presentava varianti rare, sia inserzioni che varianti a singolo nucleotide, che si prevedeva potessero danneggiare il gene PLIN4 e impedirne il corretto funzionamento.
In una popolazione di riferimento sana, la frequenza di queste alterazioni genetiche nel gene PLIN4 era del 3%, significativamente inferiore rispetto alla coorte di pazienti anoressici.
"Probabilmente l'aspetto più straordinario di questo studio è che questo gene si esprime principalmente nel tessuto adiposo e nei muscoli", ha affermato Lutter. "L'idea di un gene dell'anoressia non presente nel cervello è completamente nuova."
Collegamento tra PLIN4 e la biologia dell'anoressia
PLIN4 è prevalentemente attivo nelle cellule muscolari ed adipose, dove codifica per la perilipina 4, una proteina che riveste e stabilizza le goccioline lipidiche. Le proteine della famiglia delle perilipine sono fondamentali per la sintesi e l'immagazzinamento delle goccioline lipidiche in caso di eccesso di nutrienti, nonché per la loro mobilizzazione ed il loro metabolismo durante lo stress nutrizionale.
I ricercatori ipotizzano che le varianti dannose del gene PLIN4 compromettano l'omeostasi delle goccioline lipidiche, contribuendo all'alterata distribuzione del grasso corporeo osservata nei pazienti anoressici.
"Questa nuova scoperta contraddice il dogma secondo cui i geni che contribuiscono a questa malattia si esprimono nel cervello, ed è una novità davvero entusiasmante", ha affermato Robison.
Saranno necessarie ulteriori ricerche per determinare in che modo le varianti di PLIN4 siano alla base dei fenotipi dell'anoressia e se contribuiscano alle dimensioni neuropsichiatriche della condizione.
Tuttavia, la possibilità che un metabolismo lipidico alterato nelle cellule muscolari e adipose contribuisca all'anoressia apre nuove prospettive per la ricerca e lo sviluppo di farmaci.
Gli autori hanno osservato che, poiché lo studio includeva un piccolo gruppo di pazienti, i risultati potrebbero non essere generalizzabili ad una popolazione più ampia di persone affette da anoressia. Hanno sottolineato che replicare i risultati in una coorte indipendente più ampia di pazienti anoressici è una priorità per i lavori di follow-up.
ENGLISH
A small study has linked anorexia to rare variants in PLIN4, a gene primarily active in fat and muscle cells.
Genetic risk for anorexia may not be found in the brain.
Researchers have identified rare variants of PLIN4, a gene that is predominantly active in fat and muscle cells, which are much more frequently found in people with anorexia. The study was published in Frontiers in Psychiatry.
Defining the genetic architecture of anorexia
Anorexia is an eating disorder with one of the highest mortality rates of any psychiatric disorder. It is characterized by a persistent restriction of energy intake, body image disturbance, and a fear of gaining weight.
It can cause serious health problems, including heart conditions, malnutrition, and anemia.
Much of the research into anorexia has focused on the brain and behavior, but the condition is also substantially heritable. Studies have found that first-degree relatives of someone with anorexia have a 10-fold higher risk of the condition than the rest of the population.
However, the genetic variants and biological pathways that contribute to anorexia risk remain undefined. The authors of the new study suggest that this may be due to misconceptions surrounding the condition and potentially because anorexia and other eating disorders have been historically underfunded and understudied.
“The prevailing bias is that anorexia is a purely psychiatric disorder or even hysteria in women who just want to be thin,” said Dr. Alfred J. Robison, a distinguished professor of physiology at Michigan State University who advised the study.
“There’s a misperception that anorexia is a result of vanity,” he continued. “This idea may stem to some degree from misogyny. This is a disease that occurs tenfold higher in women than in men. That can lead to people having thoughts about the disease that stem from their own biases against women.”
Robison and Dr. Michael Lutter, a former anorexia researcher who now has a clinical practice treating psychiatric disorders, collaborated to identify protein-coding variants associated with anorexia.
PLIN4 variants are more common in people with anorexia
Anorexia is a polygenic disease, meaning many different genetic variants—some rare and others more common—contribute to a person’s risk of developing the condition.
“Variants are found in a small percentage of the population, but they dramatically increase your risk of having anorexia,” explained Lutter.
By performing whole-exome sequencing (WES) of patients with a strong family history of anorexia or other eating disorders, Robison and Lutter aimed to identify rare, high-effect protein-coding variants that contribute to anorexia risk.
“Discovering genes that underlie this disease isn’t going to fix the disease,” said Robison. “But what it can do is teach us what’s causing the disease in lots of people, and we can use that information to design new treatments.”
To identify candidate genes, the researchers focused on a family with a high density of anorexia-affected relatives: a mother and her three daughters. WES identified 44 rare coding variants that were shared across all four family members, 32 of which were predicted to be damaging.
The researchers mapped the variants to their genes, and while none had previously been associated with anorexia risk, one variant in the PLIN4 gene had been linked to dietary omega-3 sensitivity. The protein encoded by PLIN4 plays a role in cellular lipid storage and body fat distribution, suggesting it may be involved in physiological processes relevant to anorexia.
In a cohort of 154 unrelated anorexia patients, 11% carried rare variants—either insertions or single-nucleotide variants—that were predicted to damage PLIN4 and prevent the gene from working properly.
In a healthy reference population, the frequency of these genetic alterations in the PLIN4 gene was 3%—significantly lower than in the anorexia patient cohort.
“Probably the single most remarkable thing about this study is that this gene is mostly expressed in body fat and in muscle,” Lutter said. “The idea of an anorexic gene not in the brain is completely novel.”
Connecting PLIN4 to anorexia biology
PLIN4 is predominantly active in muscle and fat cells, where it encodes perilipin 4, a protein that coats and stabilizes lipid droplets. Proteins in the perilipin family are key to lipid droplet synthesis and storage when nutrients are in excess, and to lipid droplet mobilization and metabolism during nutritional stress.
The researchers hypothesize that damaging variants in PLIN4 impair lipid droplet homeostasis, contributing to altered body fat distribution seen in anorexia patients.
“This new finding flies in the face of the dogma that the genes that contribute to this disease are expressed in the brain, and that’s really new and exciting,” said Robison.
Further research will be necessary to determine how PLIN4 variants underpin anorexia phenotypes and whether they contribute to the neuropsychiatric dimensions of the condition.
However, the possibility that altered lipid metabolism in muscle and fat cells contributes to anorexia opens new avenues for research and drug development.
The authors noted that, as the study included a small group of patients, the findings may not be generalizable to a broader anorexia population. They emphasized that replicating the findings in a larger independent anorexia cohort is a priority for follow-up work.
Da:
https://www.technologynetworks.com/genomics/news/anorexia-risk-may-not-begin-in-the-brain-417619?utm_campaign=NEWSLETTER_TN_Breaking%20Science%20News&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz-_j_ayPEBZynDpS_Q_hR2y9JViS7hBoSGEZHLMI0-YB9jUjirIk5eHGDfVmC9WqU6yCTPvxxZjFaxpm5FtSjkL45WMlwLuXY_M1KtUPaXw2fH53at8&_hsmi=445689414&utm_content=445689414&utm_source=hs_email
Commenti
Posta un commento