Il trasportatore mitocondriale collega l'orologio biologico e la dieta alla combustione dei grassi. / Mitochondrial Transporter Connects Body Clock and Diet to Fat Burning

Il trasportatore mitocondriale collega l'orologio biologico e la dieta alla combustione dei grassi. / Mitochondrial Transporter Connects Body Clock and Diet to Fat Burning

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori del Centro NNF per la Ricerca Metabolica di Base (CBMR) dell'Università di Copenaghen hanno scoperto che SLC25A34, una proteina poco studiata presente nei mitocondri delle cellule adipose, agisce come un interruttore che collega l'orologio biologico, la temperatura e la dieta al modo in cui le cellule adipose immagazzinano e consumano energia. La ricerca, guidata dal professore associato Zach Gerhart-Hines, PhD, potrebbe indicare nuove strategie per aumentare terapeuticamente il dispendio energetico nelle malattie metaboliche.

"Di solito consideriamo l'orologio biologico, la risposta alla temperatura e la risposta al cibo come sistemi separati", ha affermato Gerhart-Hines. "Un trasportatore mitocondriale che viene regolato dall'ora del giorno, dalla temperatura e da ciò che mangiamo apre la possibilità di terapie in grado di modificare quando e come il corpo brucia energia. Sarebbe una leva diversa rispetto ai trattamenti attuali per l'obesità e il diabete". Gerhart-Hines è co-autore corrispondente dell'articolo pubblicato dai ricercatori su Science , intitolato " Il trasportatore mitocondriale SLC25A34 collega l'orologio biologico, la dieta e il controllo della temperatura del ciclo lipidico degli adipociti ".

"L'orologio circadiano sincronizza i processi fisiologici con i segnali ambientali, integrando i segnali provenienti dalla luce solare, dalla dieta, dall'attività fisica e dalla temperatura per ottimizzare la funzione metabolica in tutti i tessuti", hanno scritto gli autori. Il tessuto adiposo bruno (BAT) brucia energia per produrre calore e questa attività è controllata dall'orologio biologico, diminuendo durante il sonno ed aumentando prima del risveglio. "Nei topi e negli esseri umani, l'attività metabolica del BAT inizia ad aumentare poco prima del risveglio, raggiunge il picco verso la fine del periodo di veglia e poi diminuisce fino al suo punto più basso durante il sonno", ha osservato il gruppo.

Tuttavia, una mattina fredda od un pasto saltato possono creare esigenze che l'orologio biologico non aveva previsto. Come il corpo riesca a mantenere un ritmo energetico prestabilito pur essendo in grado di improvvisare è da tempo un enigma. "Come il grasso termogenico possa raggiungere senza soluzione di continuità sia la continuità ritmica che la reattività acuta è una questione fondamentale dell'omeostasi energetica che è rimasta finora irrisolta", hanno continuato.

Per il loro studio volto ad indagare questo fenomeno, i ricercatori hanno iniziato cercando in grandi insiemi di dati le proteine ​​presenti nel tessuto adiposo bruno dei topi che rispondono sia al ritmo circadiano che al freddo. Hanno identificato UCP1, la proteina termogena più nota, e SLC25A34, un trasportatore correlato la cui funzione è ancora sconosciuta. Nei topi mantenuti a una temperatura confortevole, il tessuto adiposo bruno contiene meno SLC25A34 rispetto a quasi tutti gli altri organi. Ma dopo 24 ore al freddo, i suoi livelli sono aumentati di 90 volte, rendendo il tessuto adiposo bruno il tessuto con la maggiore concentrazione di SLC25A34 nell'organismo.

Per capire come viene controllato il gene Slc25a34, il gruppo ha studiato topi geneticamente modificati per essere privi di specifiche proteine ​​regolatrici. Hanno individuato tre meccanismi di controllo distinti, ognuno dei quali risponde ad un segnale diverso. Una proteina orologio, REV-ERBα, lo mantiene disattivato durante il sonno e lo riattiva prima del risveglio. "Durante la fase del sonno, l'orologio circadiano degli adipociti sopprime l'espressione di Slc25a34 attraverso i repressori trascrizionali REV", hanno spiegato gli autori. "Quando gli animali si svegliano e la repressione circadiana mediata da REV-ERB viene interrotta, i recettori attivati ​​dai proliferatori dei perossisomi α e γ (PPARα e PPARγ) α sono in grado di legarsi al promotore di Slc25a34 e ripristinarne l'espressione". Anche il freddo rimuove il freno a qualsiasi ora, interrompendo il ciclo quando è necessario un maggiore apporto di calore. Infine, il grasso, proveniente dalle riserve del tessuto stesso o dalla dieta, attiva il gene Slc25a34 attraverso un'altra proteina, PPARα. "...in qualsiasi momento, quando gli animali si trovano improvvisamente di fronte ad un'esigenza imprevista di dispendio energetico degli adipociti, come l'esposizione a basse temperature o l'ingestione di un pasto ricco di lipidi, la repressione mediata da REV-ERB viene rapidamente superata ed i PPAR vengono attivati ​​da segnali lipolitici per aumentare i livelli di SLC25A34. Quando la richiesta energetica viene soddisfatta, viene ripristinata la ritmicità di Slc25a34 mediata da REV-ERB ."

In modo apparentemente paradossale, sia il digiuno, che favorisce l'utilizzo dei grassi, sia l'insulina, l'ormone che promuove la formazione di grasso, aumentano i livelli di SLC25A34. Ciò significa che i segnali per bruciare ed immagazzinare i grassi passano attraverso lo stesso trasportatore. Tuttavia, questo si spiega con il fatto che il tessuto adiposo bruno attivo costruisce effettivamente nuove molecole di grasso da bruciare, un ciclo che genera calore e rimuove grassi e zuccheri dal sangue. SLC25A34 sembra mantenere attivo questo ciclo trasportando una molecola chiamata ossalacetato nei mitocondri. "I nostri dati biochimici e metabolici supportano un modello funzionale in cui SLC25A34 trasporta l'ossalacetato nei mitocondri", hanno osservato gli autori. Senza il trasportatore, le cellule del tessuto adiposo bruno bruciavano meno energia e nei topi la risposta di combustione dei grassi del tessuto era significativamente più debole. Il gruppo deve ancora dimostrare direttamente che il trasportatore trasporta l'ossalacetato, o quali siano le conseguenze a lungo termine della sua perdita sulla salute.

I ricercatori hanno anche scoperto che silenziare il trasportatore nelle cellule del tessuto adiposo bruno di tre dei quattro donatori umani ha ridotto anche il loro consumo di energia. In 24 studi clinici, le persone con una maggiore quantità di SLC25A34 nel tessuto adiposo bianco sottocutaneo tendevano ad essere più magre e metabolicamente più sane. Questo risultato indica un'associazione e non dimostra un rapporto di causa-effetto, sottolinea il gruppo.

"Molti di questi trasportatori mitocondriali non hanno ancora una funzione nota", ha affermato la prima autrice Iuliia Karavaeva, PhD. "Questo, in particolare, si è rivelato necessario sia per la formazione che per la combustione dei grassi. E siamo solo all'inizio: SLC25A34 è altamente espresso anche nel cuore ed è implicato nel metabolismo cerebrale ed epatico, ma la sua funzione in questi organi rimane un mistero."

ENGLISH

Researchers at the University of Copenhagen’s NNF Center for Basic Metabolic Research (CBMR) have found that SLC25A34, a little-studied protein in the mitochondria of fat cells, acts as a switch that connects the body clock, temperature, and diet to how fat cells store and spend energy. Headed by associate professor Zach Gerhart-Hines, PhD, the findings could point to new approaches to therapeutically boost energy expenditure in metabolic disease.

“We usually think of the body clock, the response to temperature, and the response to food as separate systems,” said Gerhart-Hines. “A mitochondrial transporter that is tuned by the time of day, the temperature, and what we eat raises the possibility of therapies that shift when and how the body burns fuel. That would be a different kind of lever from today’s obesity and diabetes treatments.” Gerhart-Hines is co-corresponding author of the researchers’ published paper in Science, titled “Mitochondrial carrier SLC25A34 links clock, diet, and temperature control of adipocyte lipid cycling.”

“The circadian clock synchronizes physiological processes with environmental cues, integrating signals from sunlight, diet, physical activity, and temperature to optimize metabolic function across tissues,” the authors wrote. Brown adipose tissue (BAT) burns fuel to make heat, and this activity is controlled by the body clock, dropping during sleep and rising before waking. “In mice and humans, BAT metabolic activity begins to increase just before waking, peaks late in the waking period, and then declines to its lowest point during sleep,” the team noted.

However, a cold morning or a skipped meal makes demands the clock never planned for. How the body keeps to a fixed energetic timetable while still improvising has long been a puzzle. “How thermogenic fat can seamlessly achieve both rhythmic continuity and acute responsiveness is a fundamental question of energy homeostasis that has remained unknown,” they continued.

For their reported study to investigate this, the researchers started by searching large datasets for proteins in mouse brown fat that respond to both the clock and the cold. They identified UCP1, the best-known heat-producing protein, and SLC25A34, a related transporter with an as yet unknown job. In mice kept comfortably warm, brown fat contains less SLC25A34 than almost any other organ. But after 24 hours in the cold its levels rose 90-fold, making brown fat the tissue with the most SLC25A34 in the body.

To work out how the Slc25a34 gene is controlled, the team studied mice engineered to lack specific regulatory proteins. They found three separate controls, each answering to a different signal. A clock protein, REV-ERBα, keeps it switched off during sleep and releases it before waking. “During the sleep phase, the adipocyte clock suppresses Slc25a34 expression through the REV-transcriptional repressors,” the authors explained further. “When animals wake and REV-ERB circadian repression is lifted, the peroxisome proliferator–activated receptors α and γ (PPARα and PPARγ) αre able to bind the Slc25a34 promoter and restore expression.” Cold also lifts the brake at any hour, overriding the schedule when extra heat is needed. And fat, from the tissue’s own stores or the diet, switches the Slc25a34 gene on through another protein, PPARα. “… at any time, when animals are suddenly confronted with an unanticipated need for adipocyte energy expenditure such as exposure to cold temperatures or eating a lipid-rich meal, REV-ERB repression is rapidly overridden and PPARs are activated by lipolytic signals to boost SLC25A34 levels. When the energy demand is met, the REV-ERB–mediated rhythmicity of Slc25a34 is reestablished.”

Seemingly paradoxically, both fasting, which promotes using fat, and insulin, the hormone that promotes building fat, increase SLC25A34 levels. This means that signals for burning and storing fat run through the same transporter. However, this is explained by the fact that active brown fat actually builds new fat molecules to then burn, a cycle that generates heat and clears fat and sugar from the blood. SLC25A34 appears to keep the cycle turning by carrying a molecule called oxaloacetate back into the mitochondria. “Our biochemical and metabolic data support a functional model in which SLC25A34 transports oxaloacetate into mitochondria,” the authors noted. Without the transporter, brown fat cells burned less fuel, and in mice the tissue’s fat-burning response was significantly weaker. The team has yet to show directly that the transporter carries oxaloacetate, or what losing it means for long-term health.

The researchers also found that silencing the transporter in brown fat cells from three of four human donors also reduced their fuel burning. Across 24 clinical studies, people with more SLC25A34 in the white fat beneath their skin tended to be leaner and metabolically healthier. This result is an association and does not prove cause, the team points out.

“Many of these mitochondrial transporters still have no known function,” said first author Iuliia Karavaeva, PhD. “This one turned out to be needed both for building fat and for burning it. And we are only scratching the surface: SLC25A34 is also highly expressed in the heart and is implicated in brain and liver metabolism, but what it does in those organs remains a mystery.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/mitochondrial-transporter-connects-body-clock-and-diet-to-fat-burning/?_hsenc=p2ANqtz--zHuukWDaSdQP5s53qKNiK4NEkKITTQSCyH2BJJNEsK-ZFzA2LVZbNY5eKwb4d_JERt3-y3r-kcIx1hqfd6uxT9X4lOZS6Ao2c4nkZhnOnD7dkiw0&_hsmi=442234441