Proteina Klotho / Protein Klotho

Proteina Klotho / Protein Klotho

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Klotho è un enzima che nell'uomo è codificato dal gene KL.

Questo gene codifica per una proteina di membrana di tipo 1, correlata alle beta-glucosidasi. Nei pazienti affetti da malattia renale cronica è stata osservata una riduzione nella produzione dell'enzima: questo potrebbe essere uno dei fattori implicati nei processi degenerativi che si accompagnano alla malattia renale cronica come l'arteriosclerosi, l'osteoporosi e l'atrofia della cute. Inoltre alcune mutazioni di questa proteina sono state associate con l'invecchiamento e con la perdita di tessuto osseo. I topi transgenici che iperesprimono Klotho vivono più a lungo dei topi normali.

Funzione

Klotho è una proteina transmembrana che, tra le sue varie funzioni, controlla la sensibilità delle cellule all'insulina e sembra coinvolta nell'invecchiamento. È stata scoperta nel 1997 dal gruppo di Kuro-o. Il nome deriva dalla mitologia greca e fa riferimento a Cloto, una delle Moire. La proteina Klotho è una beta-glucosidasi (numero EC 3.2.1.31) in grado di idrolizzare i glucuronidi steroidei. È espressa in particolare a livello dei plessi coroidei dell'encefalo e nel tubulo distale del rene. Alcune sue varianti sono state associate con l'invecchiamento nell'uomo e la proteina Klotho, identificabile come un fattore circolante nel sangue, ha una concentrazione che si riduce con l'età.

I topi affetti da carenza di Klotho manifestano una sindrome che simula l'invecchiamento umano accelerato e sviluppano una arteriosclerosi rapidamente progressiva; mostrano inoltre un difetto nella vasodilatazione endotelio-dipendente e nell'angiogenesi, suggerendo che la proteina Klotho possa proteggere il sistema cardiovascolare mediante la vasodilatazione indotta dall'ossido nitrico.

Sebbene la maggioranza degli studi si sia concentrata sulla carenza di Klotho, è stato dimostrato che un'iperespressione del gene nel topo può prolungarne la vita fra il 19% e il 31% rispetto ai topi normali. Il meccanismo d'azione di Klotho non è ancora del tutto compreso, ma si sa che modifica l'omeostasi cellulare del calcio, rispettivamente aumentando e riducendo l'espressione e l'attività dei canali cationici TRPV5 e TRPC6. Aumenta inoltre l'espressione sulla membrana cellulare del canale ROMK. I topi con carenza di Klotho producono più vitamina D del normale ed è stato ipotizzato che l'alterazione del metabolismo minerale possa essere una delle cause dell'invecchiamento precoce, poiché la riduzione dei livelli di vitamina D ottenuta modificando l'alimentazione può invertire il processo di invecchiamento precoce e prolungare la vita dei topi portatori della mutazione. Questi risultati suggeriscono che il fenotipo caratterizzato da invecchiamento rapido sia la conseguenza dell'ipervitaminosi D indotta dalla carenza di Klotho. D'altro canto, la somministrazione di 1-25-OH-vitamina D (calcitriolo) nei topi induce l'espressione di klotho a livello renale; ciò fa parte di un circuito di regolazione nel quale klotho blocca la produzione di eccessive quantità di vitamina D attiva agendo sull'1-alfa-idrossilasi renale.

ENGLISH

Klotho is an enzyme that in humans is encoded by the KL gene.

This gene encodes a type-I membrane protein that is related to β-glucuronidases. Reduced production of this protein has been observed in patients with chronic renal failure (CRF), and this may be one of the factors underlying the degenerative processes (e.g., arteriosclerosis, osteoporosis, and skin atrophy) seen in CRF. Also, mutations within this protein have been associated with ageing, bone loss and alcohol consumption. Transgenic mice that overexpress Klotho live longer than wild-type mice.

Function

Klotho is a transmembrane protein that, in addition to other effects, provides some control over the sensitivity of the organism to insulin and appears to be involved in aging. Its discovery was documented in 1997 by Kuro-o et al. The name of the gene comes from Klotho or Clotho, one of the Moirai, or Fates, in Greek mythology.

The Klotho protein is a novel β-glucuronidase (EC number 3.2.1.31) capable of hydrolyzing steroid β-glucuronides. Genetic variants in KLOTHO have been associated with human aging, and Klotho protein has been shown to be a circulating factor detectable in serum that declines with age.

The binding of certain fibroblast growth factors (FGF's) viz., FGF19, FGF20, and FGR23, to their Fibroblast growth factor receptors, is promoted by their interaction Klotho.

Klotho-deficient mice manifest a syndrome resembling accelerated human aging and display extensive and accelerated arteriosclerosis. Additionally, they exhibit impaired endothelium dependent vasodilation and impaired angiogenesis, suggesting that Klotho protein may protect the cardiovascular system through endothelium-derived NO production.

Although the vast majority of research has been based on lack of Klotho, it was demonstrated that an overexpression of Klotho in mice might extend their average life span between 19% and 31% compared to normal mice. In addition, variations in the Klotho gene (SNP Rs9536314) are associated with both life extension and increased cognition in human populations.

The mechanism of action of klotho is not fully understood, but it changes cellular calcium homeostasis, by both increasing the expression and activity of TRPV5 and decreasing that of TRPC6. Additionally, klotho increases membrane expression of the inward rectifier channel ROMK. Klotho-deficient mice show increased production of vitamin D, and altered mineral-ion homeostasis is suggested to be a cause of premature aging‑like phenotypes, because the lowering of vitamin D activity by dietary restriction reverses the premature aging‑like phenotypes and prolongs survival in these mutants. These results suggest that aging‑like phenotypes were due to klotho-associated vitamin D metabolic abnormalities (hypervitaminosis).

Da:

https://it.wikipedia.org/wiki/Klotho_(biologia)