Anemia di Fanconi / Fanconi anemia

 Anemia di Fanconi / Fanconi anemia

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /

 Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Che cos'è l'Anemia di Fanconi?

L’Anemia di Fanconi (AF) (dal nome del

 

pediatra svizzero che per primo descrisse le

 

 proprie impressioni su 2 fratelli nel 1927)

 è una  rara malattia congenita che colpisce

 diversi organi ed apparati. E’ trasmessa con

 ereditarità  autosomica recessiva (ovvero

 entrambi i genitori devono essere portatori

 per avere un figlio affetto) ed è associata

 ad una aumentata frequenza di rottura

 dei cromosomi.

 

E’ caratterizzata da estrema eterogeneità

 

 delle manifestazioni cliniche che possono

 

 includere anomalie di organi e tessuti,

 

progressiva insufficienza midollare con

 

conseguente pancitopenia periferica (cioè

 

riduzione dei globuli bianchi, rossi e delle

 

piastrine), aumentata predisposizione a

 

 patologie ematologiche maligne tra le quali,

 

soprattutto, mielodisplasia (MDS),

 

 leucemia mieloide acuta (LMA), ma anche a

 

tumori solidi (soprattutto

 

carcinoma squamocellulare al capo, collo,

 

 esofago, organi genitali, fegato, rene).

 

Non è ben definita la causa dell’insorgenza di

 

questi tumori in bambini ed adulti con AF ma

 

sembra che l’instabilità cromosomica giochi

 

 un ruolo fondamentale; virus oncogenici, fattori

 

 ambientali (chimici, ossidanti e radiazioni) e

 

l’immunodeficienza possono essere concause

 

 rilevanti.

 

Quali sono le cause dell'Anemia di Fanconi?

L’AF è eterogenea anche dal punto di vista

 

genetico ed ad oggi sono stati identificati almeno

 

13 gruppi di complementazione con geni su

 

cromosomi diversi.

 

Il primo gene associato all’Anemia di Fanconi è

 

 stato chiamato FANCC, nel 1992 sul

 

 cromosoma 9; successivamente sono stati clonati

 

altri geni: FANCA, FANCB,

 

FANCD1/BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF,

 

FANCG, FANCJ/BRIP1, FANCL,FANCM1-1,

 

FANCN.

 

Le specifiche funzioni delle proteine prodotte

 

da questi geni non sono ancora chiare pur

 

presumendo che la malattia sia causata da

 

anormali processi di riparazione del DNA

 

danneggiato nel nucleo delle cellule. Dal registro

internazionale dell’AF (IFAR)  si evince che il 65%

dei pazienti ha la mutazione di FANCA,

 il 15% FANCC, il 10% FANCG;

 

 le mutazioni degli altri geni sono sporadiche.

 

Quali sono i segni e sintomi dell'Anemia

di Fanconi?

Il quadro clinico è variabile e gli organi ed

 

apparati coinvolti possono essere numerosi.

 

 

 

Le anomalie possono essere presenti

contemporaneamente nello stesso

 

paziente oppure mancare del tutto

 

(il 25% dei pazienti non presenta nessuna

 

 alterazione):

 

caratteristiche somatiche: il deficit di

accrescimento staturo-ponderale è sempre

presente anche se di grado variabile; basso

peso alla nascita; microcefalia;

 microftalmia

anomalie scheletriche: 1/5 dei pazienti

può presentare: agenesia od ipoplasia del

 pollice (quando presente è spesso bilaterale)

e/o del radio; possibili malformazioni

dell’anca, della colonna vertebrale, delle coste,

dell’arcata dentaria.

 

rene: anomalie di forma, numero e posizione

(rene a ferro di cavallo, agenesia di un

rene)

cuore: difetti interventricolari (DIV) ed

interatriali (DIA); le malformazioni congenite

possono richiedere intervento chirurgico

correttivo in epoca neonatale o perinatale

apparato gastro-enterico: raramente, gravi

malformazioni come l’atresia esofagea.

 

malformazioni otovestibolari: possono

causare anche sordità

ipogonadismo: più frequente nel maschio, con

 criptorchidismo, ipospadia, sterilità.

  alterazioni del colore della pelle: sono

possibili le macchie color “caffè-latte”

(diametro 1-2 cm) al torace ed al cuoio

capelluto, e macchie di colore più scuro.

 

Tutto il corpo, o parte di esso, può apparire

con cute di colorito più scuro.

ritardo mentale: lieve e con difficoltà di

 apprendimento, senza ritardo mentale franco

 

alterazioni ematologiche: sono le

 caratteristiche più gravi della malattia in

quanto le complicanze causate

dall’insufficienza

midollare possono essere fatali.

Come si pone la diagnosi dell'Anemia di

Fanconi?

Visto che già negli anni ’70 si era ipotizzata la

 

teoria che il difetto di base dell’AF fosse

 

l’incapacità di riparare i danni al DNA,

 

 qualora venga posto il sospetto diagnostico,

 

la diagnosi di certezza è consentita dal test al

 diepossibutano (DEB), che induce rotture

 

del DNA dei linfociti T del sangue periferico.

 

Qualora il test al DEB risulti patologico è

 

mandatorio eseguirlo anche su fratelli e

 

 sorelle, anche nel caso in cui l’emocromo sia

 

 normale, pur tenendo presente che

 

 questo test non è in grado d’identificare gli

 

eterozigoti, cioè i soggetti portatori sani.

 

In casi selezionati, in cui il test al DEB non può

 

essere eseguito per il basso numero di

 

linfociti nel sangue, è indicato ripetere il test sui

fibroblasti, coltivati in vitro da un piccolissimo

 frammento di cute ottenuto mediante biopsia

cutanea.

 

La diagnosi precoce dell’AF è molto importante

 

per la miglior gestione degli aspetti

 

ematologici, gli interventi chirurgici correttivi

 

prima che s’instauri la pancitopenia,

 

un’appropriata consulenza genetica per i genitori

 

per un 25% di rischio di ricorrenza,

 

 l’identificazione dei fratelli eventualmente

 

affetti prima che compaiano sintomi, e la

 

 sorveglianza dei tumori solidi.

 

Dopo aver posto diagnosi di AF, è da indagare il

 

gruppo di complementazione del paziente

 

(mediante analisi di un piccolo campione di

 

sangue periferico). Il percorso diagnostico

 

prevede esami di primo livello (emocromo,

 

valutazione dello striscio periferico, reticolociti),

 

esami di secondo livello (test al DEB sul sangue

periferico, eADA, EPO, HbF, aspirato midollare

 

 con valutazione morfologica, citogenetica, FISH

 

 per cromosoma 7 e 8, saggi  clonogenici in vitro

 

dei precursori mieloidi ed eritroidi), esami di

 completamento diagnostico,

 

una volta posta la diagnosi certa di AF (Rx polso

 

 per età ossea, Rx avambraccio e mano in

 

 caso di macroscopiche anomalie ossee.

 

 Eco addome per ricercare eventuali anomalie

 

renalio di altri organi, Ecocardio per dimostrare

 

eventuali difetti dei setti cardiaci, Audiometria

 

per indagare deficit dell’udito ed esami ormonali

 

completi).

 

Inoltre tutti i pazienti affetti da AF, indipendente

 

dal quadro ematologico, dovrebbero eseguire

 

 l’emocromo ogni 3-4 mesi in quanto improvvisi

cambiamenti ematologici devono richiedere

 

molta attenzione. E’ indicato eseguire l’aspirato

 

 midollare annualmente (per valutazione

 

morfologica, citogenetica convenzionale e FISH,

 

ecc), anche con lo scopo di porre tempestiva

 

 diagnosi di evoluzione a MDS.

 

Nei pazienti oltre i 10 anni di età, o a qualsiasi

 

età dopo trapianto di midollo osseo, è indicata

 

una valutazione clinica annuale di

 

capo e collo (cavo orale, lingua, naso, faringe,

 

 laringe) per escludere l’insorgenza di carcinoma a

cellule squamose che, nei pazienti con AF non

 

sottoposti a TMO, ha un’incidenza 700 volte

 

maggiore rispetto alla popolazione generale.

 

Come evolve la malattia

 

L’aspettativa di vita dei pazienti con AF è

 significativamente inferiore rispetto alla

 

popolazione sana ed è eccezionale la

 

sopravvivenza oltre la terza decade di vita.

 

 In letteratura è riportato che le anomalie

 

ematologiche si verificano virtualmente in tutti i

 

pazienti affetti da AF ad un’età mediana di circa

 

7 anni e l’incidenza cumulativa di insufficienza

 

midollare all’età di 40 anni è il 90%.

 

 L’evoluzione ematologica più frequente è la

 pancitopenia causata dall’insufficienza midollare

 

 ma il 33% dei pazienti sviluppa MDS o LMA a

 

 40 anni d’età.

 

Come si tratta l'Anemia di Fanconi?

Il trapianto rappresenta l’unica opzione in

 

 grado di curare definitivamente i danni

 

midollari che si verificano in questi pazienti;

 

il donatore di cellule staminali può essere

 

un fratello HLA identico oppure, se non

 

 disponibile, un donatore non familiare HLA

 

 compatibile.

 

Tale procedura è ancora gravata da un rischio

 

 di morbilità e mortalità ed anche da un rischio

 

di circa il 10-15% di non attecchimento. E’

 

possibile utilizzare anche sangue di cordone

 

ombelicale: tale fonte di cellule staminali è stata

 

utilizzata in modo più esteso di recente ed

 

 i risultati ottenuti sembrano sovrapponibili a

 

quanto si osserva con cellule staminali da midollo

 

 osseo o da sangue periferico.

 

E’ stato inoltre utilizzato molto di rado il trapianto

 

 da donatore aploidentico con risultati

 

soddisfacenti ma meritevoli di conferme su un

 

numero adeguato di pazienti.

 

Sperimentazione

E’ attualmente in corso a livello nazionale uno

 

studio multicentrico coordinato dall’ospedale

 

 Gaslini di Genova, al quale il nostro centro

 

aderisce, per l’uso di anti-TNF (Etanercept)

 

in pazienti con AF con insufficienza midollare

 

 che non abbiano trovato un donatore di midollo

 

 osseo compatibile.

 

Tale studio è supportato da recenti dati della

 

letteratura che dimostrano che la citochina

 mielosoppressiva TNF è espressa in eccesso

 

 nelle cellule midollari dei pazienti con AF e

 

 che l’anti-TNF è in grado di incrementare in

 

 vitro l’eritropoiesi di questi pazienti.

 

Non sono ancora stati riportati nella letteratura

 internazionale i dati dello studio, ma risultati

 

 preliminari sono incoraggianti riguardo l’efficacia

 

 del farmaco senza effetti collaterali. In casi

 

selezionati, qualora non si identifichi un

 donatore adeguato e sia ancora presente una residua

 

 emopoiesi, può essere indicato l’utilizzo per un

 

breve periodo di androgeni come

 

l’oxymetholone (tra gli effetti collaterali:

 mascolinizzazione, riduzione della statura finale,

 

 possibile comparsa di adenomi e carcinomi

 epatocellulari). I dati della letteratura sono talora

 

discordanti, ma sembra avere ruolo nel peggiorare

 

la prognosi di un successivo trapianto di cellule

 

 staminali.

 

ENGLISH

 

What is Fanconi's Anemia?

 

Fanconi's Anemia (AF) (from the name of the

 

Swiss pediatrician who first described his own

 

impressions on 2 brothers in 1927) is a rare

 

congenital disease affecting several organs

 

and equipment. It is transmitted with autosomal

 

recessive inheritance (i.e. both parents

 

must be carriers to have an affected child) and is

 

 associated with an augmented one frequency of

 

 chromosome breakdown.

 

It is characterized by the extreme heterogeneity

 

 of the clinical manifestations that may include

 

 anomalies of organs and tissues, progressive

 

resulting bone marrow failure peripheral

 

pancytopenia (i.e. reduction of

 

white, red and platelet blood cells), increased

predisposition to malignant haematological

 

 diseases among which, above all, myelodysplasia

(MDS), acute myeloid leukemia (AML), but also a

 

solid tumors (especially squamous cell carcinoma

 

head, neck, esophagus, genital organs, liver,

 

kidney).

 

The cause of the onset of these tumors in children

 

and adults with AF is not well defined but it seems

 

that chromosomal instability plays a fundamental

 

role; oncogenic viruses, environmental factors

 

 (chemicals, oxidants and radiation) e

 

immunodeficiency may be a contributing cause

 

 relevant.

 

What are the causes of Fanconi's anemia?

 

FA is also heterogeneous from a genetic point of

 

view and to date they have been identified at least

 

13 complementation groups with genes on

 

different chromosomes.

 

The first gene associated with Fanconi's anemia

 

 was called FANCC, in 1992 on chromosome 9;

 

 later other genes were cloned: FANCA, FANCB,

 

FANCD1 / BRCA2, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG,

FANCJ / BRIP1, FANCL, FANCM1-1,

 

FANCN.

 

 

 

The specific functions of the proteins produced by

 

 these genes are still unclear while assuming that

 

 the disease is caused by abnormal repair processes

 

of the damaged DNA in the cell nucleus. From the

international register of the AF (IFAR) it

 

concludes that 65% of patients have the FANCA

mutation, 15% FANCC, 10% FANCG;

 

 mutations in other genes are sporadic.

 

What are the signs and symptoms of Fanconi's

 

Anemia?

 

The clinical picture is variable and the organs and

systems involved can be numerous.

 

 

 

The anomalies can be present at the same time in

 

the same patient or completely missing (25% of

 

 patients do not present any alteration):

 

somatic characteristics: the staturo-weight growth

 

deficit is always present even if of variable degree;

 

low birth weight; microcephaly; microphthalmia

 

skeletal anomalies: 1/5 of patients may present:

 

agenesis or hypoplasia of the thumb (when present

 

 it is often bilateral) and / or radius; possible

 

malformations of the hip, spine, ribs, dental arch.

 

kidney: anomalies of shape, number and position

(horseshoe kidney, agenesis of a kidney) heart:

interventricular (CVD) and interatrial (ASD)

 

defects; congenital malformations they may

 

require corrective surgery in the neonatal or

 

 perinatal period gastrointestinal system: rarely,

 

severe malformations such as esophageal

 

atresia.

 

Otovestibular malformations: can also cause

 

deafness hypogonadism: more frequent in males,

 

with cryptorchidism, hypospadias, sterility.

 

skin discolouration: "coffee-milk" stains are

 

 possible (diameter 1-2 cm) in the chest and

 

 scalp, and darker colored spots.

 

The whole body, or part of it, may appear with

 

 darker skin.

 

Mental retardation: mild and with learning

 

difficulties, without frank mental retardation

 

haematological alterations: these are the most

 

serious characteristics of the disease as the

 

 complications caused by bone marrow failure

 

can be fatal.

 

How is the diagnosis of Fanconi's anemia made?

 

Given that already in the 70s the theory was

 

hypothesized that the basic defect of the AF was

 

the inability to repair DNA damage, if diagnostic

 suspicion is raised, the diagnosis of certainty is

 

 allowed by the diepoxybutane test (DEB), which

 

induces ruptures

 

 

 

DNA from peripheral blood T lymphocytes.

 

 

 

If the EB test is pathological, it is mandatory to

 

 perform it also on siblings and  sisters, even if the

 

 blood count is normal, while bearing in mind that

 

 this test is not able to identify heterozygotes,

 

that is, healthy carriers.

 

In selected cases, where the DEB test cannot

 

 be performed due to the low number of

 

lymphocytes in the blood, it is indicated to repeat

 

 the test on fibroblasts, cultured in vitro from

 

a very small fragment of skin obtained by skin

 

biopsy.

 

 

 

Early diagnosis of AF is very important for the

 

best management of the aspects haematological,

 

corrective surgery before pancytopenia sets in,

 

appropriate genetic counseling for parents for a

 

25% risk of recurrence, the identification of any

 

 affected siblings before symptoms appear, and

 

 solid tumor surveillance.

 

After diagnosing AF, the patient's

 

complementation group should be investigated

 

 (by analyzing a small sample of peripheral blood).

 

The diagnostic path includes first level tests

 

(complete blood count, peripheral smear

 

evaluation, reticulocytes), second level exams

 

(peripheral blood DEB test, eADA, EPO, HbF,

 

aspirate bone marrow with morphological

 

 evaluation, cytogenetics, FISH for chromosome

 

7 and 8, assays in vitro clonogenic compounds

 

of myeloid and erythroid precursors), diagnostic

 completion tests, once the diagnosis of AF has

 

 been made (wrist x-ray for bone age, forearm

 

 and hand x-ray in case of macroscopic bone

 

 anomalies, Echo abdomen to

 

search for any renal anomalies or other organs,

Echocardium to demonstrate any defects in the

 

heart septa. Audiometry for investigate hearing

 

deficits and complete hormonal tests).

 

 

 

In addition, all patients with AF, independent

 

of the haematological picture, should perform

 

the blood count every 3-4 months as sudden

 haematological changes must require

 

a lot of attention. It is recommended to perform

 

 the bone marrow aspirate annually

 

(for evaluation morphological, conventional

 

cytogenetics and FISH,etc.), also with the aim of

 

prompt posing diagnosis of evolution to MDS.

 

 

 

In patients over 10 years of age, or at any age

 

after bone marrow transplantation, it is indicated

 

an annual clinical evaluation of the head and

 

 neck (oral cavity, tongue, nose, pharynx, larynx)

 

for exclude the onset of squamous cell

 

carcinoma which, in patients with AF does not

 

subjected to OMT, has an incidence 700 times

 

 higher than the general population.

 

 

 

How the disease evolves

 

 The life expectancy of patients with FA is

 

significantly lower compared to the healthy

 

 population and survival beyond the third

 

 decade of life is exceptional.

 

 

 

 In the literature it is reported that haematological

abnormalities occur in virtually all patients with

 

AF at a median age of about 7 years and the

 

 cumulative incidence of insufficiency bone

 

 marrow at the age of 40 is 90%. The most

 

 frequent hematological evolution is

 

pancytopenia caused by bone marrow failure but

 

 33% of patients develop MDS or AML at 40

 

years of age.

 

How is Fanconi Anemia treated?

 

Transplantation is the only option that can

 

 permanently cure the damage bone marrow

 

occurring in these patients; the stem cell donor

 

can be a identical HLA sibling or, if unavailable,

 

 an HLA compatible non-family donor.

 

 

 

This procedure is still burdened by a risk of

 

morbidity and mortality and also by a risk

 

of about 10-15% of non-engraftment. It is also

 

possible to use cord blood umbilical: this source

 

 of stem cells has been used more extensively

 

 recently and the results obtained seem comparable

 

 to what is observed with stem cells from bone

 

marrow bone or peripheral blood.

 

 

 

In addition, haploidentical donor transplantation

 

has been used very rarely with results satisfactory

 

but worthy of confirmation on an adequate

 

number of patients.

 

Experimentation

 

A multicenter study coordinated by the hospital

 

 is currently underway at national level Gaslini

 

in Genoa, to which our center adheres, for the use

 

 of anti-TNF (Etanercept) in patients with FA

 

 with bone marrow failure who have not found

 

 a bone marrow donor compatible bone.

 

This study is supported by recent literature data

 

showing that the myelosuppressive cytokine TNF

 

 is excessively expressed in the bone marrow cells

 

of patients with FA and that anti-TNF is able to

 

increase erythropoiesis in these patients in vitro.

 

The data of the study have not yet been reported

 

 in the international literature, but results

 

preliminaries are encouraging regarding the

 

effectiveness of the drug without side effects

 

selected, if no suitable donor is identified and a

 

 residual one is still present hematopoiesis,

 

the use for a short period of androgens such as

 

oxymetholone (among the side effects:

 

masculinization, reduction of final height,

 

possible appearance of hepatocellular adenomas

 

and carcinomas). The data of the literature are

 

sometimes discordant, but appears to play a role

 

 in worsening the prognosis of a subsequent

 

transplant stamina cells.

Da:

https://comitatomarialetiziaverga.it/capire-la-malattia/la-malattia/anemia-di-fanconi/