Scoperto che le cellule T regolatrici salvaguardano la salute del cervello e la formazione della memoria / Regulatory T Cells Found To Safeguard Brain Health, Memory Formation
Scoperto che le cellule T regolatrici salvaguardano la salute del cervello e la formazione della memoria / Regulatory T Cells Found To Safeguard Brain Health, Memory Formation
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Differenze nell'attivazione neuronale nei topi con Treg intatti (sinistra) e Treg depleti (destra). La scoperta dimostra che i Treg svolgono un ruolo nel garantire un'attività neuronale sana in condizioni normali. / Differences in neuronal activation in mice with intact Tregs (left) and depleted Tregs (right). The finding demonstrates that Tregs play a role in ensuring healthy neuronal activity under normal conditions
In breve:
Le cellule immunitarie chiamate cellule T regolatrici sono note da tempo per il loro ruolo nel contrastare l'infiammazione. In caso di infezione, queste cosiddette Treg frenano il sistema immunitario per assicurarsi che non vada in overdrive ed attacchi per errore gli organi del corpo.
Ora gli scienziati della Harvard Medical School hanno scoperto una popolazione distinta di Treg che risiede negli strati protettivi del cervello di topi sani, con un repertorio molto più ampio del controllo dell'infiammazione.
La ricerca, pubblicata il 28 gennaio su Science Immunology, dimostra che queste cellule Treg specializzate non solo controllano l'accesso alle regioni interne del cervello, ma garantiscono anche il corretto rinnovamento delle cellule nervose in un'area del cervello in cui si formano e si immagazzinano i ricordi a breve termine.
La ricerca, finanziata in parte dai National Institutes of Health, rappresenta un passo importante verso la districazione della complessa interazione delle cellule immunitarie nel cervello. Se replicata in ulteriori studi sugli animali e confermata negli esseri umani, la ricerca potrebbe aprire nuove strade per prevenire o mitigare l'infiammazione che alimenta le malattie nel cervello.
"Abbiamo trovato un compartimento unico e finora non caratterizzato di cellule T regolatrici che risiedono nelle meningi che circondano il cervello e sono coinvolte in una serie di funzioni protettive, agendo come guardiani per altre cellule immunitarie e coinvolte nella rigenerazione delle cellule nervose", ha affermato l'autrice principale dello studio Diane Mathis, professoressa di immunoematologia Morton Grove-Rasmussen presso il Blavatnik Institute presso l'HMS.
Il lavoro si aggiunge ad un crescente corpo di ricerca che dimostra che i Treg vanno oltre i loro tradizionali doveri di immunoregolazione e agiscono come guardiani della salute specifici dei tessuti, hanno affermato i ricercatori. Un lavoro precedente condotto da Mathis ha dimostrato che i Treg nei muscoli si attivano durante un'intensa attività fisica per respingere l'infiammazione indotta dall'esercizio e mantenere la salute muscolare.
"I Treg che abbiamo trovato nelle meningi sono dotati di capacità personalizzate per adattarsi alle esigenze di questo particolare tessuto", ha affermato l'autore principale dello studio Miguel Marin-Rodero, uno studente di dottorato della Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences nel programma di immunologia presso l'HMS nel laboratorio Benoist-Mathis.
“Questi risultati sono coerenti con altri studi che dimostrano che le cellule Treg attivano e disattivano geni specifici per adattarsi all’identità ed alle esigenze dell’organo in cui risiedono: sono davvero le migliori cellule immunitarie di sempre”.
In breve:
Le cellule immunitarie chiamate cellule T regolatrici sono note da tempo per il loro ruolo nel contrastare l'infiammazione. In caso di infezione, queste cosiddette Treg frenano il sistema immunitario per assicurarsi che non vada in overdrive ed attacchi per errore gli organi del corpo.
Ora gli scienziati della Harvard Medical School hanno scoperto una popolazione distinta di Treg che risiede negli strati protettivi del cervello di topi sani, con un repertorio molto più ampio del controllo dell'infiammazione.
La ricerca, pubblicata il 28 gennaio su Science Immunology, dimostra che queste cellule Treg specializzate non solo controllano l'accesso alle regioni interne del cervello, ma garantiscono anche il corretto rinnovamento delle cellule nervose in un'area del cervello in cui si formano e si immagazzinano i ricordi a breve termine.
La ricerca, finanziata in parte dai National Institutes of Health, rappresenta un passo importante verso la districazione della complessa interazione delle cellule immunitarie nel cervello. Se replicata in ulteriori studi sugli animali e confermata negli esseri umani, la ricerca potrebbe aprire nuove strade per prevenire o mitigare l'infiammazione che alimenta le malattie nel cervello.
"Abbiamo trovato un compartimento unico e finora non caratterizzato di cellule T regolatrici che risiedono nelle meningi che circondano il cervello e sono coinvolte in una serie di funzioni protettive, agendo come guardiani per altre cellule immunitarie e coinvolte nella rigenerazione delle cellule nervose", ha affermato l'autrice principale dello studio Diane Mathis, professoressa di immunoematologia Morton Grove-Rasmussen presso il Blavatnik Institute presso l'HMS.
Il lavoro si aggiunge ad un crescente corpo di ricerca che dimostra che i Treg vanno oltre i loro tradizionali doveri di immunoregolazione e agiscono come guardiani della salute specifici dei tessuti, hanno affermato i ricercatori. Un lavoro precedente condotto da Mathis ha dimostrato che i Treg nei muscoli si attivano durante un'intensa attività fisica per respingere l'infiammazione indotta dall'esercizio e mantenere la salute muscolare.
"I Treg che abbiamo trovato nelle meningi sono dotati di capacità personalizzate per adattarsi alle esigenze di questo particolare tessuto", ha affermato l'autore principale dello studio Miguel Marin-Rodero, uno studente di dottorato della Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences nel programma di immunologia presso l'HMS nel laboratorio Benoist-Mathis.
“Questi risultati sono coerenti con altri studi che dimostrano che le cellule Treg attivano e disattivano geni specifici per adattarsi all’identità ed alle esigenze dell’organo in cui risiedono: sono davvero le migliori cellule immunitarie di sempre”.
Le cellule Treg che risiedono al confine del cervello agiscono come guardiani
Le meningi, tre strati di tessuto protettivo sotto il cranio, proteggono il cervello e il midollo spinale da lesioni, tossine ed infezioni. Questo confine cerebrale ospita una popolazione eterogenea di cellule immunitarie. La maggior parte di queste cellule sono innate ed i loro ruoli e funzioni sono stati abbastanza ben definiti. Ma il confine cerebrale ospita anche cellule immunitarie adattative, molte delle quali si sviluppano dopo la nascita ed i cui ruoli nell'immunità cerebrale sono rimasti in qualche modo elusivi.
Il nuovo studio fornisce un profilo dettagliato delle cellule Treg, un tipo di cellula immunitaria adattativa, nell'interfaccia tra corpo e cervello.
Per comprendere il ruolo delle cellule Treg in questo contesto, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica genetica per eliminarle dalle meningi dei topi.
Le meningi degli animali privi di Treg producevano livelli più alti del normale di una sostanza chimica infiammatoria chiamata interferone-gamma, causando un'infiammazione diffusa delle meningi.
La rimozione dei Treg ha anche aperto le regioni interne del cervello alle cellule immunitarie che producono interferone ed alimentano l'infiammazione e ha attivato le cellule immunitarie che risiedono nelle vicinanze ma che normalmente sono tenute a bada dai Treg. Non più trattenute dai Treg, queste cellule immunitarie si sono infiltrate nel cervello e hanno causato un'infiammazione diffusa e danni ai tessuti.
L'infiammazione risultante, hanno affermato i ricercatori, ricordava il danno e l'attività delle cellule immunitarie osservati nel cervello di esseri umani e topi affetti dal morbo di Alzheimer.
"Questi esperimenti dimostrano che i Treg nelle meningi agiscono come guardiani per proteggere le regioni più interne del cervello", ha affermato Marin-Rodero.
Le meningi, tre strati di tessuto protettivo sotto il cranio, proteggono il cervello e il midollo spinale da lesioni, tossine ed infezioni. Questo confine cerebrale ospita una popolazione eterogenea di cellule immunitarie. La maggior parte di queste cellule sono innate ed i loro ruoli e funzioni sono stati abbastanza ben definiti. Ma il confine cerebrale ospita anche cellule immunitarie adattative, molte delle quali si sviluppano dopo la nascita ed i cui ruoli nell'immunità cerebrale sono rimasti in qualche modo elusivi.
Il nuovo studio fornisce un profilo dettagliato delle cellule Treg, un tipo di cellula immunitaria adattativa, nell'interfaccia tra corpo e cervello.
Per comprendere il ruolo delle cellule Treg in questo contesto, i ricercatori hanno utilizzato una tecnica genetica per eliminarle dalle meningi dei topi.
Le meningi degli animali privi di Treg producevano livelli più alti del normale di una sostanza chimica infiammatoria chiamata interferone-gamma, causando un'infiammazione diffusa delle meningi.
La rimozione dei Treg ha anche aperto le regioni interne del cervello alle cellule immunitarie che producono interferone ed alimentano l'infiammazione e ha attivato le cellule immunitarie che risiedono nelle vicinanze ma che normalmente sono tenute a bada dai Treg. Non più trattenute dai Treg, queste cellule immunitarie si sono infiltrate nel cervello e hanno causato un'infiammazione diffusa e danni ai tessuti.
L'infiammazione risultante, hanno affermato i ricercatori, ricordava il danno e l'attività delle cellule immunitarie osservati nel cervello di esseri umani e topi affetti dal morbo di Alzheimer.
"Questi esperimenti dimostrano che i Treg nelle meningi agiscono come guardiani per proteggere le regioni più interne del cervello", ha affermato Marin-Rodero.
L'assenza di Treg provoca cicatrici in una regione del cervello che crea memoria
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato l'effetto dell'esaurimento dei Treg su varie regioni cerebrali. Non tutte le regioni cerebrali sono state colpite allo stesso modo.
In assenza di Treg, le cellule infiammatorie si sono raggruppate principalmente nell'ippocampo, un'area del cervello coinvolta nell'apprendimento, nella formazione e nell'immagazzinamento della memoria e nella navigazione spaziale. L'ippocampo è anche una delle poche regioni nei cervelli dei roditori e degli esseri umani che continua a produrre neuroni fino all'età adulta, quindi un assalto a quest'area potrebbe avere ripercussioni sulla formazione della memoria.
Le cellule staminali neurali nell'ippocampo hanno subito i cambiamenti più drammatici a seguito della deplezione dei Treg. Queste cellule sono fondamentali perché sono in grado di trasformarsi in molte altre cellule cerebrali specializzate. Ma in assenza dei Treg, la loro capacità di differenziarsi in altre cellule è stata gravemente ostacolata. La loro attività ha rallentato od è cessata del tutto e hanno iniziato a morire.
La deplezione dei Treg sembrava lasciare una "cicatrice" nell'ippocampo, portando ad un difetto funzionale persistente nella formazione della memoria a breve termine, hanno affermato i ricercatori. Gli animali con deficit di Treg hanno sviluppato problemi con la memoria a breve termine che persistevano anche mesi dopo che i loro Treg erano stati riportati alla normalità.
Ma in che modo esattamente le cellule Treg tengono sotto controllo le altre cellule?
In un'ultima serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che nei cervelli dei topi sani, i Treg tengono sotto controllo le cellule immunitarie che guidano l'infiammazione, competendo per una risorsa condivisa, un fattore di crescita chiamato IL-2. Quando i Treg venivano rimossi, altre cellule immunitarie erano in grado di divorare questo carburante cellulare, moltiplicarsi rapidamente e produrre proteine infiammatorie.
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato l'effetto dell'esaurimento dei Treg su varie regioni cerebrali. Non tutte le regioni cerebrali sono state colpite allo stesso modo.
In assenza di Treg, le cellule infiammatorie si sono raggruppate principalmente nell'ippocampo, un'area del cervello coinvolta nell'apprendimento, nella formazione e nell'immagazzinamento della memoria e nella navigazione spaziale. L'ippocampo è anche una delle poche regioni nei cervelli dei roditori e degli esseri umani che continua a produrre neuroni fino all'età adulta, quindi un assalto a quest'area potrebbe avere ripercussioni sulla formazione della memoria.
Le cellule staminali neurali nell'ippocampo hanno subito i cambiamenti più drammatici a seguito della deplezione dei Treg. Queste cellule sono fondamentali perché sono in grado di trasformarsi in molte altre cellule cerebrali specializzate. Ma in assenza dei Treg, la loro capacità di differenziarsi in altre cellule è stata gravemente ostacolata. La loro attività ha rallentato od è cessata del tutto e hanno iniziato a morire.
La deplezione dei Treg sembrava lasciare una "cicatrice" nell'ippocampo, portando ad un difetto funzionale persistente nella formazione della memoria a breve termine, hanno affermato i ricercatori. Gli animali con deficit di Treg hanno sviluppato problemi con la memoria a breve termine che persistevano anche mesi dopo che i loro Treg erano stati riportati alla normalità.
Ma in che modo esattamente le cellule Treg tengono sotto controllo le altre cellule?
In un'ultima serie di esperimenti, i ricercatori hanno scoperto che nei cervelli dei topi sani, i Treg tengono sotto controllo le cellule immunitarie che guidano l'infiammazione, competendo per una risorsa condivisa, un fattore di crescita chiamato IL-2. Quando i Treg venivano rimossi, altre cellule immunitarie erano in grado di divorare questo carburante cellulare, moltiplicarsi rapidamente e produrre proteine infiammatorie.
Un percorso per comprendere e curare le malattie neurodegenerative
L'infiammazione è da tempo implicata in molteplici malattie neurodegenerative, quindi la domanda successiva, ha affermato Mathis, è: le cellule Treg nel cervello umano svolgono un ruolo nel frenare l'infiammazione che guida questi processi degenerativi?
Il gruppo di Mathis sta attualmente studiando proprio questa questione utilizzando un modello murino di Alzheimer. Contemporaneamente, stanno anche lavorando con colleghi dei dipartimenti di neuropatologia e neurochirurgia del Massachusetts General Hospital per indagare questo processo nei cervelli umani affetti da Alzheimer.
Negli ultimi anni, le terapie basate sui Treg hanno generato entusiasmo per la possibilità di utilizzare queste cellule in modo organo-specifico o tessuto-specifico per trattare malattie immunomediate. Questi sforzi includono i Treg modificati in laboratorio (CAR-Treg e Treg del recettore delle cellule T) e la progettazione di molecole terapeutiche che potrebbero alterare la funzione dei Treg in modo preciso e sito-specifico.
"Capire esattamente come i Treg svolgono le loro funzioni protettive potrebbe un giorno aiutarci a progettare trattamenti che aumentino la loro attività per modulare un'ampia gamma di processi patologici", ha affermato Mathis.
ENGLISH
L'infiammazione è da tempo implicata in molteplici malattie neurodegenerative, quindi la domanda successiva, ha affermato Mathis, è: le cellule Treg nel cervello umano svolgono un ruolo nel frenare l'infiammazione che guida questi processi degenerativi?
Il gruppo di Mathis sta attualmente studiando proprio questa questione utilizzando un modello murino di Alzheimer. Contemporaneamente, stanno anche lavorando con colleghi dei dipartimenti di neuropatologia e neurochirurgia del Massachusetts General Hospital per indagare questo processo nei cervelli umani affetti da Alzheimer.
Negli ultimi anni, le terapie basate sui Treg hanno generato entusiasmo per la possibilità di utilizzare queste cellule in modo organo-specifico o tessuto-specifico per trattare malattie immunomediate. Questi sforzi includono i Treg modificati in laboratorio (CAR-Treg e Treg del recettore delle cellule T) e la progettazione di molecole terapeutiche che potrebbero alterare la funzione dei Treg in modo preciso e sito-specifico.
"Capire esattamente come i Treg svolgono le loro funzioni protettive potrebbe un giorno aiutarci a progettare trattamenti che aumentino la loro attività per modulare un'ampia gamma di processi patologici", ha affermato Mathis.
ENGLISH
Research identifies guardian immune cells dwelling in the protective layers of the brain.
At a glance:
Immune cells called regulatory T cells have long been known for their role in countering inflammation. In the setting of infection, these so-called Tregs restrain the immune system to ensure it doesn’t go into overdrive and mistakenly attack the body’s own organs.
Now scientists at Harvard Medical School have discovered a distinct population of Tregs dwelling in the protective layers of the brains of healthy mice with a repertoire much broader than inflammation control.
The research, published Jan. 28 in Science Immunology, shows that these specialized Tregs not only control access to the inner regions of the brain but also ensure the proper renewal of nerve cells in an area of the brain where short-term memories are formed and stored.
The research, funded in part by the National Institutes of Health, represents an important step toward untangling the complex interplay of immune cells in the brain. If replicated in further animal studies and confirmed in humans, the research could open up new avenues for averting or mitigating disease-fueling inflammation in the brain.
“We found a thus-far uncharacterized, unique compartment of regulatory T cells residing in the meninges surrounding the brain and involved in an array of protective functions, acting as gatekeepers for other immune cells and involved in nerve cell regeneration,” said study senior author Diane Mathis, the Morton Grove-Rasmussen Professor of Immunohematology in the Blavatnik Institute at HMS.
The work adds to a growing body of research showing that Tregs go above and beyond their traditional immune-regulatory duties and act as tissue-specific guardians of health, the researchers said. Earlier work led by Mathis showed that Tregs in the muscles get activated during intense physical activity to fend off exercise-induced inflammation and maintain muscle health.
“The Tregs that we found in the meninges are endowed with skills customized to fit the needs of this particular tissue,” said study lead author Miguel Marin-Rodero, a Harvard Kenneth C. Griffin Graduate School of Arts and Sciences doctoral student in the immunology program at HMS in the Benoist-Mathis lab.
“These findings are consistent with other studies showing that Tregs turn on and off specific genes to match the identity and needs of the organ they reside in — they are really the best immune cells ever.”
Tregs dwelling at the brain border act as gatekeepers
The meninges, three protective tissue layers under the skull, shield the brain and spinal cord from injury, toxins, and infection. This brain border hosts a diverse population of immune cells. Most of these cells are innate, and their roles and functions have been fairly well defined. But the brain border is also home to adaptive immune cells, many of which develop after birth and whose roles in brain immunity have remained somewhat elusive.
The new study provides a detailed profile of Tregs — a type of adaptive immune cell — at the body-brain interface.
To understand the role of Tregs in this context, the researchers used a genetic technique to deplete them from the meninges of mice.
The meninges of animals lacking Tregs produced higher than normal levels of an inflammatory chemical called interferon-gamma, causing widespread inflammation of the meninges.
The removal of Tregs also opened the brain’s inner regions to interferon-producing, inflammation-fueling immune cells and activated immune cells that reside nearby but are normally kept at bay by Tregs. No longer restrained by Tregs, these immune cells infiltrated the brain and caused widespread inflammation and tissue damage.
The resulting inflammation, the researchers said, was reminiscent of the damage and immune-cell activity seen in human and mouse brains with Alzheimer’s disease.
“These experiments demonstrate that Tregs in the meninges act as gatekeepers to guard the innermost regions of the brain,” Marin-Rodero said.
Absence of Tregs scars a memory-making region of the brain
Next, researchers examined the effect of depleting Tregs on various brain regions. Not all brain regions were affected equally.
In the absence of Tregs, inflammatory cells clustered mostly in the hippocampus, an area of the brain involved in learning, memory formation and storage, and spatial navigation. The hippocampus is also one of few regions in rodent and human brains that continues to produce neurons into adulthood, so an assault on this area could have repercussions for memory formation.
Neural stem cells in the hippocampus underwent the most dramatic changes as a result of Treg depletion. These cells are critical because they are capable of becoming many other specialized brain cells. But in the absence of Tregs, their ability to differentiate into other cells was critically hampered. Their activity slowed down or altogether ceased, and they started to die off.
Treg depletion appeared to leave a “scar” in the hippocampus, leading to a persistent functional defect in short-term memory formation, the researchers said. Treg-deficient animals developed problems with short-term memory that persisted even months after their Tregs were restored back to normal.
But how exactly do Tregs keep other cells in check?
In a final set of experiments, the researchers found that in the brains of healthy mice, Tregs keep inflammation-driving immune cells under control by competing for a shared resource — a growth factor called IL-2. When Tregs were removed, other immune cells were able to gobble up this cellular fuel, multiply quickly, and produce inflammatory proteins.
A pathway to understand and treat neurodegenerative diseases
Inflammation has been long implicated in multiple neurodegenerative diseases, so the question that comes next, Mathis said, is: Do Tregs in human brains play a role in curbing the inflammation that drives these degenerative processes?
Mathis’ team is currently studying this very question using a mouse model of Alzheimer’s disease. Simultaneously, they are also working with colleagues in the neuropathology and neurosurgery departments at Massachusetts General Hospital to investigate this process in human brains with Alzheimer’s.
In recent years, Treg-based therapies have generated excitement about the possibility of using these cells in an organ-specific or tissue-specific manner to treat immune-mediated diseases. These efforts include lab-modified Tregs (CAR-Tregs and T-cell receptor Tregs) as well as the design of therapeutic molecules that could alter Treg function in a precise and site-specific manner.
“Understanding exactly how Tregs perform their protective duties could one day help us design treatments that boost their activity to modulate a wide range of disease processes,” Mathis said.
Da:
https://hms.harvard.edu/news/regulatory-t-cells-found-safeguard-brain-health-memory-formation?utm_source=AcousticMailing&utm_medium=email&utm_campaign=HMNews_012825%20(1)&utm_content=HMNews_0128_2025
Da:
https://hms.harvard.edu/news/regulatory-t-cells-found-safeguard-brain-health-memory-formation?utm_source=AcousticMailing&utm_medium=email&utm_campaign=HMNews_012825%20(1)&utm_content=HMNews_0128_2025
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