Il blocco dei segnali nervosi potrebbe essere la chiave per il trattamento del cancro al pancreas / Blocking Nerve Signals Could Be Key to Treating Pancreatic Cancer

 Il blocco dei segnali nervosi potrebbe essere la chiave per il trattamento del cancro al pancreas / Blocking Nerve Signals Could Be Key to Treating Pancreatic Cancer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Il cancro al pancreas è notoriamente aggressivo, ma una nuova ricerca del Centro tedesco per la ricerca sul cancro (DKFZ) e dell'Istituto di Heidelberg per la tecnologia delle cellule staminali e la medicina sperimentale (HI-STEM) ha identificato una vulnerabilità sorprendente: la sua dipendenza dal sistema nervoso. Lo studio, pubblicato su Nature, rivela che i tumori al pancreas riprogrammano attivamente le cellule nervose per supportare la loro crescita e che tagliare queste connessioni neuronali può ridurre i tumori e migliorare l'efficacia della chemioterapia e dell'immunoterapia.

I tumori pancreatici sono circondati da una rete intricata di fibre nervose, che si infiltrano nel tumore ed interagiscono direttamente con le cellule cancerose. Utilizzando un metodo di recente sviluppo, i ricercatori hanno esaminato queste cellule nervose a livello molecolare e hanno scoperto che il cancro pancreatico le riprogramma per promuovere la progressione del tumore. Anche dopo la rimozione chirurgica del tumore primario, le cellule nervose hanno mantenuto le loro proprietà di alimentazione del cancro, accelerando la crescita dei tumori secondari quando le cellule cancerose venivano reintrodotte.

Il gruppo ha scoperto che i nervi non solo stimolano direttamente le cellule tumorali, ma attivano anche i fibroblasti associati al cancro (CAF), una componente importante del microambiente tumorale. Questi fibroblasti sopprimono le risposte immunitarie e contribuiscono alla resistenza del tumore alla terapia. Tuttavia, quando i ricercatori hanno reciso le connessioni nervose simpatiche al pancreas nei topi, la crescita del tumore è stata significativamente inibita. "A quanto pare, le connessioni neuronali nel cancro al pancreas sopprimono l'attività pro-infiammatoria dei fibroblasti, inibendo così la difesa del cancro da parte delle cellule immunitarie", ha affermato la prima autrice Vera Thiel, PhD, postdoc presso HI-STEM.

Questa scoperta ha implicazioni significative per l'immunoterapia, che ha fatto fatica a funzionare contro il cancro al pancreas. Quando i ricercatori hanno bloccato i segnali nervosi con una neurotossina mirata, i tumori che in precedenza erano resistenti agli inibitori dei checkpoint, farmaci che "rilasciano i freni" del sistema immunitario, sono diventati sensibili al trattamento. "Bloccando i nervi, siamo stati in grado di convertire un tumore immunologicamente freddo in uno sensibile all'immunoterapia", ha spiegato il co-primo autore Simon Renders, MD, ricercatore presso DKFZ e HI-STEM.

Lo studio fa anche luce su un effetto della chemioterapia precedentemente non riconosciuto. Il nab-paclitaxel, un farmaco standard per il cancro al pancreas, è noto per causare danni ai nervi come effetto collaterale. I ricercatori hanno scoperto che questo danno ai nervi contribuisce effettivamente all'efficacia del farmaco contro i tumori. Quando hanno combinato il nab-paclitaxel con una neurotossina che bloccava l'attività del nervo simpatico, la massa tumorale è stata ridotta di oltre il 90%, dimostrando una potente sinergia tra chemioterapia e strategie di targeting dei nervi.

"Questi risultati evidenziano che il sistema nervoso svolge un ruolo cruciale nella progressione del cancro al pancreas", ha affermato l'autore senior Andreas Trumpp, PhD, capo della divisione, cellule staminali e cancro, ed amministratore delegato dello Stem Cell Institute, HI-STEM. "Il blocco completo della comunicazione tra nervi e tumori, in combinazione con chemioterapia e/o inibitori dei checkpoint immunitari, è un approccio promettente per trattare il cancro al pancreas in modo più efficace".

Poiché il cancro al pancreas rimane una delle neoplasie più letali, questa ricerca apre la strada a nuove strategie terapeutiche. Trumpp ed il suo gruppo, in collaborazione con i dottori dell'ospedale universitario di Heidelberg, stanno già pianificando sperimentazioni cliniche in fase iniziale per verificare se le terapie di blocco dei nervi potrebbero migliorare i risultati per i pazienti affetti da cancro al pancreas. In caso di successo, questo approccio potrebbe portare ad una svolta tanto necessaria in uno dei tumori più difficili da curare.

ENGLISH

Pancreatic cancer is notoriously aggressive, but new research from the German Cancer Research Center (DKFZ) and the Heidelberg Institute for Stem Cell Technology and Experimental Medicine (HI-STEM) has identified a surprising vulnerability: its reliance on the nervous system. The study, published in Nature, reveals that pancreatic tumors actively reprogram nerve cells to support their growth, and that cutting off these neuronal connections can shrink tumors and improve the effectiveness of chemotherapy and immunotherapy.

Pancreatic tumors are surrounded by an intricate network of nerve fibers, which infiltrate the tumor and interact directly with cancer cells. Using a newly developed method, the researchers examined these nerve cells at the molecular level and discovered that pancreatic cancer reprograms them to promote tumor progression. Even after surgical removal of the primary tumor, the nerve cells retained their cancer-fueling properties, accelerating the growth of secondary tumors when cancer cells were reintroduced.

The team found that nerves not only stimulate tumor cells directly but also activate cancer-associated fibroblasts (CAFs), a major component of the tumor microenvironment. These fibroblasts suppress immune responses and contribute to the tumor’s resistance to therapy. However, when researchers severed the sympathetic nerve connections to the pancreas in mice, tumor growth was significantly inhibited. “Apparently, the neuronal connections in pancreatic cancer suppress the pro-inflammatory activity of the fibroblasts, thereby inhibiting the cancer defense by immune cells,” said first author Vera Thiel, PhD, a postdoc at HI-STEM.

This finding has significant implications for immunotherapy, which has struggled to work against pancreatic cancer. When researchers blocked nerve signals with a targeted neurotoxin, tumors that were previously resistant to checkpoint inhibitors—drugs that “release the brakes” on the immune system—became sensitive to the treatment. “By blocking the nerves, we were able to convert an immunologically cold tumor into one that was sensitive to immunotherapy,” explained co-first author Simon Renders, MD, a researcher at DKFZ and HI-STEM.

The study also sheds light on a previously unrecognized effect of chemotherapy. Nab-paclitaxel, a standard drug for pancreatic cancer, is known to cause nerve damage as a side effect. The researchers found that this nerve damage actually contributes to the drug’s effectiveness against tumors. When they combined nab-paclitaxel with a neurotoxin that blocked sympathetic nerve activity, the tumor mass was reduced by over 90%—demonstrating a powerful synergy between chemotherapy and nerve-targeting strategies.

“These results highlight that the nervous system plays a crucial role in pancreatic cancer progression,” said senior author Andreas Trumpp, PhD, division head, stem cells and cancer, and managing director of Stem Cell Institute, HI-STEM. “Complete blockade of the communication between nerves and tumors, in combination with chemotherapy and/or immune checkpoint inhibitors, is a promising approach for treating pancreatic cancer more effectively.”

With pancreatic cancer remaining one of the deadliest malignancies, this research paves the way for new therapeutic strategies. Trumpp and his team, in collaboration with doctors from Heidelberg University Hospital, are already planning early-stage clinical trials to test whether nerve-blocking therapies could improve outcomes for pancreatic cancer patients. If successful, this approach could lead to a much-needed breakthrough in one of the most challenging cancers to treat.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/blocking-nerve-signals-could-be-key-to-treating-pancreatic-cancer/