Una rara malattia genetica rivela che il metabolismo dei grassi richiede due persone per ballare il TANGO / Rare Genetic Disorder Reveals Fat Metabolism Needs Two to TANGO

 Una rara malattia genetica rivela che il metabolismo dei grassi richiede due persone per ballare il TANGO / Rare Genetic Disorder Reveals Fat Metabolism Needs Two to TANGO

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Secondo quanto riportato dai ricercatori, una proteina implicata in una rara malattia genetica che colpisce il trasporto dei grassi potrebbe aiutare a spiegare le cause alla base delle comuni malattie cardiache e muscolari.

Lo studio, pubblicato sul Journal of Cell Biology , dimostra il ruolo fondamentale di TANGO2 come navetta che sposta l'acil-CoA all'interno delle cellule e la sua importanza nel metabolismo dei lipidi e nella funzione mitocondriale. La scoperta potrebbe aiutare a spiegare perché le mutazioni in questo gene causano gravi cardiomiopatie e rabdomiolisi.

Sebbene la carenza genetica di TANGO2 sia rara, anche queste patologie più diffuse possono essere collegate a disfunzioni della proteina.

"Potrebbe aiutarci a comprendere le malattie cardiache o muscolari nella popolazione genomica presso l'Istituto di scienza e tecnologia di Barcellona. generale", ha spiegato il ricercatore Vivek Malhotra, PhD, del Centro di regolazione

"Milioni di persone lottano con problemi cardiaci o metabolismo anomalo dei grassi, e la chimica fondamentale non è poi così diversa. La biologia delle malattie rare può aiutarci a comprendere la salute umana in generale".

TANGO2 è stato associato a ritardo dello sviluppo neurologico, ipotiroidismo, rabdomiolisi e cardiomiopatia con aritmie potenzialmente letali.

I pazienti con mutazioni TANGO2 spesso sperimentano crisi metaboliche caratterizzate da ipoglicemia, iperlattatemia e livelli elevati di acilcarnitine a catena lunga, in particolare in condizioni di stress energetico come digiuno, febbre alta od infezioni.

Malhotra ed il gruppo hanno studiato ulteriormente il ruolo di TANGO2 e hanno scoperto che è localizzato nei mitocondri, con una porzione significativa che risiede nel lume mitocondriale. TANGO2 è emerso come un potenziale nuovo shuttle per il traffico intracellulare di acil-CoA, legandosi a quest'ultimo ed essendo coinvolto nel suo metabolismo.

Questa funzione di vettore potrebbe aiutare a spiegare perché la perdita della funzione TANGO2 porta a gravi patologie come cardiomiopatia e rabdomiolisi, che possono essere collegate a disfunzioni della proteina.

L'assenza di TANGO2 ha portato ad interruzioni nel pool di acil-CoA mitocondriale necessario per il metabolismo dei lipidi, soprattutto in condizioni di carenza di nutrienti, con conseguente compromissione della funzione mitocondriale.

"Non è ancora chiaro se TANGO2 leghi l'acil-CoA nel citoplasma e lo trasporti nel lume mitocondriale per supportare il percorso di β-ossidazione, faciliti la presentazione dell'acil-CoA ad enzimi specifici coinvolti nel metabolismo dei lipidi, si sposti nel lume mitocondriale tramite il percorso navetta della carnitina od utilizzi un nuovo percorso indotto dallo stress", hanno osservato gli autori.

Hanno aggiunto che è stato dimostrato che gli integratori di vitamina B proteggono i pazienti TANGO2 dalle crisi metaboliche e che l'acido pantotenico, altrimenti noto come vitamina B5, funge da precursore biologico per la sintesi del CoA, essenziale per il metabolismo degli acidi grassi nei mitocondri.

"È possibile che l'integrazione di vitamina B5 aumenti la produzione di acil-CoA, consentendo anche ad una piccola quantità di acil-CoA di essere trasportata nei mitocondri nei pazienti con deficit di TANGO2, supportando così il metabolismo residuo dei lipidi essenziali".

ENGLISH

A protein implicated in a rare, genetic disorder that affects fat transport could help explain the underlying reasons behind common cardiac and muscle diseases, researchers report.

The study, in the Journal of Cell Biology, demonstrates the vital role of TANGO2 as a shuttle moving acyl-CoA within cells, and its importance in lipid metabolism and mitochondrial function. The discovery could help explain why mutations in this gene cause severe cardiomyopathies and rhabdomyolysis.

While the genetic TANGO2 deficiency disorder is uncommon, these more common pathologies can also be linked with dysfunctions in the protein.

“It could help us understand heart or muscle diseases in the general population,” explained researcher Vivek Malhotra, PhD, from the Centre for Genomic Regulation at the Barcelona Institute for Science and Technology.

“Millions of people wrestle with heart problems or abnormal fat metabolism, and the fundamental chemistry isn’t all that different. The biology of rare diseases can help us understand human health in general.”

TANGO2 has been linked with neurodevelopmental delay, hypothyroidism, rhabdomyolysis, and cardiomyopathy with life-threatening arrhythmias.

Patients with TANGO2 mutations often experience metabolic crises characterized by hypoglycemia, hyperlactatemia, and elevated long-chain acylcarnitines, particularly under energy stress conditions such as fasting, high fever, or infections.

Malhotra and team investigated the role of TANGO2 further and discovered that it is localized in mitochondria, with a significant portion residing within the mitochondrial lumen. TANGO2 emerged as a potential new shuttle for intracellular trafficking acyl-CoA, binding to the latter and being involved in its metabolism.

This carrier function could help explain why the loss of TANGO2 function leads to severe conditions like cardiomyopathy and rhabdomyolysis that can be linked with dysfunctions in the protein.

The absence of TANGO2 led to disruptions in the mitochondrial acyl-CoA pool required for lipid metabolism, especially in conditions of nutrient starvation, resulting in impaired mitochondrial function.

“It remains unclear whether TANGO2 binds acyl-CoA in the cytoplasm and transports it to the mitochondrial lumen to support the β-oxidation pathway, facilitates the presentation of acyl-CoA to specific enzymes involved in lipid metabolism, traffics to the mitochondrial lumen via the carnitine shuttle pathway, or utilizes a novel, stress-induced pathway,” the authors noted.

They added that vitamin B supplements have been reported to protect TANGO2 patients from metabolic crises and that pantothenic acid—otherwise known as vitamin B5— serves as the biological precursor for synthesizing CoA, which is essential for fatty acid metabolism in mitochondria.

“It is possible that vitamin B5 supplementation increases the production of acyl-CoA, allowing even a small pool of acyl-CoA to be transported into the mitochondria in TANGO2-deficient patients, thereby supporting the residual metabolism of essential lipids.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/patient-care/rare-genetic-disorder-reveals-fat-metabolism-needs-two-to-tango/