Gli scienziati potenziano i killer naturali del cancro con CRISPR / Scientists Boost Natural Cancer Killers With CRISPR
Gli scienziati potenziano i killer naturali del cancro con CRISPR / Scientists Boost Natural Cancer Killers With CRISPR
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas hanno sviluppato la prima piattaforma di screening CRISPR a livello genomico, studiata appositamente per le cellule natural killer (NK) umane primarie. Lo strumento, denominato PreCiSE, ha permesso al team di identificare i principali regolatori genetici che influenzano l'attività delle cellule NK nel cancro.
cellule natural killer (NK)
Le cellule NK sono un tipo di cellula immunitaria in grado di uccidere le cellule infette o cancerose senza una precedente sensibilizzazione.
Microambiente tumorale
Si riferisce all'area circostante un tumore, che comprende varie cellule, vasi sanguigni, molecole di segnalazione e fattori immunitari.
Screening CRISPR
Uno screening CRISPR sull'intero genoma utilizza il sistema CRISPR-Cas9 per eliminare i geni in tutto il genoma con un'elevata produttività.
Pubblicato su Cancer Cell, lo studio illustra come le pressioni soppressive all'interno del microambiente tumorale limitino la funzione delle cellule NK. Utilizzando PreCiSE per lo screening del genoma, i ricercatori hanno individuato molteplici percorsi e checkpoint molecolari che possono essere modificati per rafforzare la risposta delle cellule NK al cancro.
"PreCiSE è più di uno strumento di screening. È una mappa che rivela come i tumori sopprimono le nostre cellule e come riprogettare le cellule CAR NK per resistere a queste pressioni in molti tipi di cancro."
Dott.ssa Katy Rezvani.
Le cellule natural killer fanno parte del sistema immunitario innato e contribuiscono alla difesa precoce contro le neoplasie. Possono anche essere ingegnerizzate per esprimere recettori antigenici chimerici (CAR), creando cellule CAR NK che sono attualmente in fase di sperimentazione clinica per vari tumori del sangue e tumori solidi. Tuttavia, queste terapie incontrano spesso ostacoli dovuti all'ambiente immunosoppressivo che circonda i tumori.
Recettore antigenico chimerico (CAR)
Un CAR è un recettore ingegnerizzato che può essere aggiunto alle cellule immunitarie come i linfociti T o le cellule NK. Permette loro di riconoscere e attaccare le cellule tumorali legandosi a proteine specifiche sulla loro superficie.
Rafforzare la funzione immunitaria attraverso l'editing genetico
Lo screening PreCiSE ha rivelato target che, una volta modificati, hanno migliorato la funzionalità sia delle cellule NK innate che delle cellule NK CAR. Queste modifiche hanno portato ad una migliore attività metabolica, ad una maggiore produzione di citochine infiammatorie e all'espansione dei sottogruppi di cellule NK citotossiche, anche in modelli tumorali resistenti alle terapie esistenti.
I ricercatori si sono concentrati su tre geni chiave – MED12, ARIH2 e CCNC – per la validazione in modelli preclinici. MED12 e CCNC sono coinvolti in pathway condivisi con la biologia delle cellule T, mentre ARIH2 sembra essere specifico delle cellule NK. Lo studio sottolinea che, sebbene questi geni siano importanti, il valore più ampio risiede nella mappa completa dei potenziali bersagli rivelata dallo screening.
La validazione in vivo ha dimostrato che l'alterazione di questi geni potrebbe migliorare la resilienza e l'efficacia delle cellule NK in contesti tumorali complessi. I dati forniscono una tabella di marcia per la progettazione di terapie cellulari CAR NK di nuova generazione, più resistenti alla soppressione mediata dal tumore.
Piattaforma progettata per cellule NK primarie
A differenza dei precedenti approcci basati sulle linee cellulari NK, PreCiSE è ottimizzato per la scoperta di nuovi geni a livello genomico nelle cellule NK umane primarie. Ciò consente ai ricercatori di studiare la funzione genica in un contesto clinicamente più rilevante e di sviluppare terapie con un migliore potenziale traslazionale.
Prendendo di mira i regolatori rivelati tramite questa piattaforma, i ricercatori mirano a progettare cellule CAR NK più adattabili a diversi tipi di tumore e ambienti immunitari.
"Questo ci ha fornito informazioni significative sulla prossima generazione di terapie cellulari che hanno il potenziale per essere più potenti, precise e resistenti al cancro."
Dott.ssa Katy Rezvani.
Il Laboratorio Rezvani continua a guidare gli sforzi nelle terapie con cellule NK ingegnerizzate e sta portando avanti sperimentazioni cliniche per pazienti con tumori in stadio avanzato. Il lavoro attuale fornisce una base per l'ulteriore sviluppo di approcci CAR NK che utilizzano l'editing genetico per superare la soppressione immunitaria.
ENGLISH
CRISPR mapping reveals how to boost natural killer cells, paving the way for stronger cancer therapies.
Researchers at The University of Texas MD Anderson Cancer Center have developed the first genome-wide CRISPR screening platform tailored for primary human natural killer (NK) cells. The tool, called PreCiSE, enabled the team to identify key genetic regulators that influence NK cell activity in cancer.
Natural killer (NK) cells
NK cells are a type of immune cell that can kill infected or cancerous cells without prior sensitization.
Tumor microenvironment
This refers to the area surrounding a tumor, which includes various cells, blood vessels, signaling molecules and immune factors.
CRISPR screening
A genome-wide CRISPR screen uses the CRISPR-Cas9 system to knock out genes across the genome in a high-throughput manner.
Published in Cancer Cell, the study outlines how suppressive pressures within the tumor microenvironment limit NK cell function. By using PreCiSE to screen the genome, the researchers found multiple pathways and molecular checkpoints that can be edited to strengthen NK cell responses to cancer.
“PreCiSE is more than a screening tool. It is a roadmap that reveals how tumors suppress our cells and how to reengineer CAR NK cells to resist those pressures across many cancer types.”
Dr. Katy Rezvani.
Natural killer cells are part of the innate immune system and contribute to early defense against malignancies. They can also be engineered to express chimeric antigen receptors (CARs), creating CAR NK cells that are being tested in clinical trials for various blood and solid cancers. However, these therapies often face barriers due to the immune-suppressive environment around tumors.
Chimeric antigen receptor (CAR)
A CAR is an engineered receptor that can be added to immune cells such as T cells or NK cells. It enables them to recognize and attack cancer cells by binding to specific proteins on their surface.
Boosting immune function through gene editing
The PreCiSE screen revealed targets that, when edited, improved both innate NK and CAR NK cell function. These edits led to better metabolic activity, greater production of inflammatory cytokines and expansion of cytotoxic NK cell subsets, even in tumor models resistant to existing therapies.
The researchers focused on three key genes – MED12, ARIH2 and CCNC – for validation in preclinical models. MED12 and CCNC are involved in pathways shared with T cell biology, while ARIH2 appears to be specific to NK cells. The study emphasizes that while these genes are important, the broader value lies in the full map of potential targets revealed by the screen.
In vivo validation showed that disrupting these genes could enhance NK cell resilience and effectiveness in challenging tumor settings. The data provide a roadmap for designing next-generation CAR NK cell therapies that are more resistant to tumor-mediated suppression.
Platform designed for primary NK cells
Unlike earlier approaches that relied on NK cell lines, PreCiSE is optimized for genome-wide discovery in primary human NK cells. This allows researchers to study gene function in a more clinically relevant context and develop therapies with better translational potential.
By targeting regulators revealed through this platform, the researchers aim to design CAR NK cells that are more adaptable across different tumor types and immune environments.
“This has given us significant insight into the next generation of cell therapies that have the potential to be more powerful, precise and resistant to cancer.”
Dr. Katy Rezvani.
The Rezvani Laboratory continues to lead efforts in engineered NK cell therapies and is advancing clinical trials for patients with advanced cancers. The current work provides a basis for further developing CAR NK approaches using gene editing to overcome immune suppression.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/news/scientists-boost-natural-cancer-killers-with-crispr-403778
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