Progettare l'intestino per combattere il cancro / Engineering the Gut To Fight Cancer
Progettare l'intestino per combattere il cancro / Engineering the Gut To Fight Cancer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un tempo considerati residenti passivi del tratto digerente, i microbi intestinali sono oggi riconosciuti come potenti regolatori della salute umana, in particolare nel contesto del cancro.
Come evidenziato nel nostro precedente articolo, prove sempre più numerose dimostrano che il microbioma intestinale non solo modula le risposte immunitarie, ma influenza anche il modo in cui le terapie antitumorali vengono assorbite, metabolizzate e tollerate. Al contrario, trattamenti come la chemioterapia possono alterare le comunità microbiche, spesso riducendo la diversità microbica e consentendo ai batteri nocivi di prosperare.
Strategie innovative, tra cui il trapianto di microbiota fecale (FMT), i probiotici ed i batteri "intelligenti" ingegnerizzati, stanno aprendo nuove frontiere in oncologia. Rimodellando il microbioma, i ricercatori mirano a migliorare la risposta ai farmaci, ridurre la tossicità correlata al trattamento e riprogrammare il microambiente tumorale.
In questa quarta puntata di The Gut Microbiome and Cancer: A Miniseries, esploriamo come lo sfruttamento delle comunità microbiche, sia naturali che sintetiche, potrebbe contribuire a plasmare il futuro della terapia di precisione contro il cancro.
Trapianti di microbiota fecale
Il trapianto di feci (FMT), noto anche come trapianto di feci, consiste nel trasferire una complessa comunità di microbi dalle feci di un donatore sano al tratto gastrointestinale di un paziente.
Sebbene l'FMT sia stato tradizionalmente utilizzato per trattare le infezioni ricorrenti da Clostridioides difficile, ora viene studiato come nuovo strumento nell'oncologia di precisione. Ripristinando la diversità microbica e correggendo la disbiosi, l'FMT può contribuire a riprogrammare il microambiente tumorale per supportare l'immunità antitumorale.
Studi preclinici e clinici in fase iniziale suggeriscono che il trapianto di midollo osseo (FMT) da donatori che hanno precedentemente risposto bene all'immunoterapia può trasferire questa reattività a pazienti che inizialmente non ne hanno tratto beneficio. Rimodellando i metaboliti microbici e modulando le interazioni tra cellule immunitarie e tumorali, il FMT ha dimostrato di migliorare l'infiltrazione delle cellule T, attenuare le citochine pro-infiammatorie e potenzialmente migliorare gli esiti del trattamento.
Tuttavia, questo approccio basato sull'intero ecosistema presenta dei limiti. Come evidenziato da una recente ricerca dell'Università di Chicago, l'FMT dovrebbe essere considerato una dimostrazione di fattibilità piuttosto che una soluzione universale. L'introduzione di un intero consorzio microbico comporta complessità e molte delle interazioni tra microbi donatori e biologia dell'ospite rimangono poco comprese. Anche la sicurezza a lungo termine, soprattutto nei pazienti oncologici immunocompromessi, rimane una preoccupazione fondamentale.
Probiotici e prebiotici
I probiotici (microrganismi benefici vivi) e i prebiotici (composti non digeribili che li nutrono) sono oggetto di studio attivo come strumenti per ripristinare l'equilibrio intestinale nei pazienti oncologici. I probiotici stanno acquisendo rilevanza medica grazie al loro potenziale nel prevenire e supportare il trattamento di malattie croniche, incluso il cancro, con effetti collaterali minimi.
Studi precedenti suggeriscono che i probiotici possono aiutare a prevenire, curare o rallentare la progressione di diversi tipi di cancro, tra cui quello del colon-retto, del fegato, del seno, della vescica e della cervice.
Tra questi, il Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) si distingue per le sue proprietà antinfiammatorie e la capacità di ridurre la tossicità intestinale causata da chemioterapia e radiazioni. Negli studi preclinici, LGG ha mostrato effetti antitumorali modulando le risposte immunitarie e sopprimendo la proliferazione delle cellule tumorali.
Nei modelli animali, l'LGG somministrato attraverso il cibo aiuta a preservare la composizione del microbiota intestinale e la funzionalità della barriera intestinale, mitigando i danni causati dal 5-fluorouracile e dalla radioterapia. Questi effetti protettivi si verificano sia attraverso l'azione diretta sulle cellule tumorali sia attraverso la modulazione immunitaria indiretta.
Studi in vitro su vari tipi di tumore dimostrano che LGG può esercitare effetti antiproliferativi e antimetastatici. Questi risultati possono essere mediati dalla modulazione di importanti vie di segnalazione dell'ospite, come mTOR e Wnt/β-catenina. È stato inoltre dimostrato che LGG previene la formazione di polipi nei modelli murini di cancro del colon-retto APC Min/+ e riduce lo sviluppo di tumori associati alla colite.
Una recente revisione sistematica e meta-analisi ha rilevato che la somministrazione perioperatoria di probiotici può avere effetti sulla riduzione delle complicanze postoperatorie, comprese le complicanze infettive generali, nei pazienti sottoposti a chirurgia per cancro del colon-retto (CRC), senza effetti avversi significativi. Tuttavia, gli autori hanno concluso che "i risultati della nostra meta-analisi si basano principalmente sulla scarsa certezza delle prove e che sono necessari studi clinici randomizzati e controllati su larga scala per chiarire l'effetto dei probiotici".
Nonostante i risultati promettenti, è necessaria cautela. Nei pazienti immunocompromessi, i probiotici possono comportare rischi di infezioni opportunistiche; inoltre, un uso indiscriminato potrebbe contribuire alla resistenza agli antibiotici o portare ad effetti immunitari imprevedibili.
La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sui meccanismi specifici dei singoli ceppi, sui regimi di dosaggio ottimali e sulla sicurezza a lungo termine per sfruttare appieno il potenziale terapeutico dei probiotici nella cura del cancro. Sono necessari studi clinici più solidi, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo per convalidarne il ruolo in oncologia e ottenere una più ampia accettazione clinica.
Progettazione di “probiotici intelligenti” per la terapia del cancro del colon-retto
La biologia sintetica sta trasformando la ricerca sul microbioma applicando principi ingegneristici alla progettazione microbica. Sulla base di quanto sopra, i ricercatori stanno ora creando "probiotici intelligenti": microbi ingegnerizzati in grado di percepire e rispondere all'ambiente intestinale e di rilasciare composti terapeutici esattamente dove sono necessari.
Nei modelli preclinici di CRC, è emerso un esempio promettente: Pediococcus pentosaceus (P. pentosaceus), un batterio lattico sicuro e di qualità alimentare, progettato per esprimere una proteina terapeutica chiamata P8. Somministrati ai topi, questi batteri modificati inibiscono significativamente la crescita tumorale e ne riducono il volume rispetto ai controlli.
A differenza dei batteri patogeni attenuati, che presentano rischi per la sicurezza a causa della potenziale tossicità o infezione, i batteri dell'acido lattico non sono patogeni e spesso conferiscono benefici per la salute, il che li rende candidati ideali per la somministrazione terapeutica.
In due modelli murini, uno che utilizza xenotrapianti derivati da cellule CRC e l'altro che modella il cancro associato alla colite indotto da azossimetano e destrano solfato di sodio, il probiotico ingegnerizzato non solo ha ridotto il carico tumorale, ma ha anche innescato la regressione dei polipi e ripristinato la diversità tassonomica nel microbiota intestinale.
Ulteriori analisi hanno rivelato che il probiotico sintetico modulava la composizione microbica intestinale ed alleviava la disbiosi indotta chimicamente. Le reti di correlazione hanno mostrato che taxa batterici come Akkermansia e Turicibacter – associati rispettivamente a eubiosi e disbiosi – avevano associazioni positive o negative con altri membri della comunità microbica, suggerendo benefici ecologici più ampi.
Questo studio dimostra il potenziale dei probiotici sintetici nel combinare sicurezza, specificità e modulazione dell'ecosistema microbico. Man mano che queste tecnologie avanzano verso la validazione clinica, si prospettano come potenti strumenti per la terapia di precisione del cancro.
Oltre il microbioma intestinale
Mentre molti sforzi sono mirati all'intestino, altri stanno riprogettando i batteri per agire direttamente sui tumori. Neobe Therapeutics è una start-up pioniera in questo approccio, sviluppando batteri sintetici che degradano le barriere fibrotiche nei tumori solidi.
"Uno dei motivi principali per cui questi farmaci non funzionano nei tumori solidi è, come suggerisce il nome, la loro natura solida", ha dichiarato il Dott. Pedro Correa de Sampaio , amministratore delegato di Neobe, a Technology Network in una precedente intervista. "Questi tumori sono difficili da penetrare. La maggior parte è altamente fibrotica ed, a causa di questo tessuto fibroso denso, è difficile per i farmaci raggiungere il loro bersaglio".
"Altrettanto importante, è molto difficile per le cellule immunitarie penetrare in questi tumori o per le cellule immunitarie giuste essere reclutate. La colpevole è la matrice extracellulare, che forma una barriera densa e fibrosa che blocca fisicamente l'infiltrazione", ha continuato.
Nel tentativo di contrastare questo fenomeno, Neobe sta sviluppando batteri ingegnerizzati, progettati per agire come "cavalli di Troia", in grado di infiltrarsi nei tumori solidi e rimodellare la loro struttura densa e fibrosa.
"I nostri batteri ingegnerizzati agiscono come cavalli di Troia biologici, rimodellando i tumori dall'interno per renderli vulnerabili ai farmaci esistenti", ha spiegato Correa de Sampaio.
Invece di modificare geneticamente i batteri per colpire i tumori, questi cavalli di Troia sfruttano la loro capacità innata di colonizzare i tumori, utilizzando ceppi batterici sicuri, derivati da batteri commensali, non patogeni e privi di fattori virulenti.
"Ci concentriamo sul contenimento, assicurandoci che i batteri siano attivi solo all'interno del tumore", ha spiegato Correa de Sampaio. "Raggiungiamo questo obiettivo progettando una libreria di biosensori in laboratorio. Progettiamo promotori sintetici che rispondono a fattori come la bassa concentrazione di ossigeno, il basso pH e la disponibilità di metaboliti. Quando queste condizioni sono soddisfatte, i promotori si attivano, stimolando i batteri a produrre un carico enzimatico. Questo enzima viene quindi collegato a un sistema di secrezione che lo rilascia direttamente nello spazio extracellulare del tumore".
Combinando biologia sintetica, comportamento microbico e precisi meccanismi di controllo, Neobe sta aprendo la strada a terapie antitumorali di nuova generazione che vanno oltre le piccole molecole convenzionali e le immunoterapie, utilizzando la natura stessa come sistema di somministrazione.
ENGLISH
Discover how scientists are engineering microbes to fight tumors from the inside out.
Once considered passive residents of the digestive tract, gut microbes are now recognized as powerful regulators of human health – particularly in the context of cancer.
As highlighted in our previous article, growing evidence shows that the gut microbiome not only modulates immune responses but also influences how cancer therapies are absorbed, metabolized and tolerated. Conversely, treatments such as chemotherapy can disrupt microbial communities, often reducing microbe diversity and enabling harmful bacteria to thrive.
Innovative strategies, including fecal microbiota transplantation (FMT), probiotics and engineered “smart” bacteria, are opening new frontiers in oncology. By reshaping the microbiome, researchers aim to improve drug responses, reduce treatment-related toxicity and reprogram the tumor microenvironment.
In this fourth installment of The Gut Microbiome and Cancer: A Miniseries, we explore how harnessing microbial communities – both natural and synthetic – could help shape the future of precision cancer therapy.
Fecal microbiota transplants
FMT, also known as stool transplantation, involves transferring a complex community of microbes from the feces of a healthy donor into the gastrointestinal tract of a patient.
While FMT has been traditionally used to treat recurrent Clostridioides difficile infections, it is now being investigated as a novel tool in precision oncology. By restoring microbial diversity and correcting dysbiosis, FMT may help reprogram the tumor microenvironment to support anti-tumor immunity.
Preclinical and early-stage clinical studies suggest that FMT from donors who previously responded well to immunotherapy can transfer this responsiveness to patients who did not initially benefit. By reshaping microbial metabolites and modulating immune–tumor cell interactions, FMT has been shown to enhance T-cell infiltration, dampen pro-inflammatory cytokines and potentially improve treatment outcomes.
However, this whole-ecosystem approach comes with limitations. As highlighted in recent research from the University of Chicago, FMT should be seen as a proof-of-concept rather than a universal solution. Introducing an entire microbial consortium brings complexity, and many of the interactions between donor microbes and host biology remain poorly understood. Long-term safety, especially in immunocompromised cancer patients, also remains a key concern.
Probiotics and prebiotics
Probiotics (live beneficial microbes) and prebiotics (non-digestible compounds that nourish them) are being actively explored as tools to restore gut balance in cancer patients. Probiotics are gaining medical relevance due to their potential to prevent and support the treatment of chronic diseases, including cancer, with minimal side effects.
Previous studies suggest probiotics may help prevent, treat or slow the progression of several cancers, including colorectal, liver, breast, bladder and cervical cancer.
Among these, Lactobacillus rhamnosus GG (LGG) stands out for its anti-inflammatory properties and ability to reduce gut toxicity caused by chemotherapy and radiation. In preclinical studies, LGG has shown anti-cancer effects by modulating immune responses and suppressing tumor cell proliferation.
In animal models, LGG delivered through food helps preserve gut microbiota composition and intestinal barrier function by mitigating damage caused by 5-fluorouracil and radiation therapy. These protective effects occur through both direct action on cancer cells and indirect immune modulation.
In vitro studies across various tumor types demonstrate that LGG can exert anti-proliferative and anti-metastatic effects. These outcomes may be mediated by modulation of key host signaling pathways, such as mTOR and Wnt/β-catenin. LGG has also been shown to prevent polyp formation in APCMin/+ mouse models of colorectal cancer and reduce colitis-associated tumor development.
A recent systematic review and meta-analysis found that perioperative probiotic administration may have effects on reducing postoperative complications, including overall infectious complications, in patients undergoing colorectal cancer (CRC) surgery without any significant adverse effects. However, the authors concluded “the results of our meta-analysis were mostly based on the low certainty of evidence, and large-scale randomized controlled trials are warranted to elucidate the effect of probiotics”.
Despite promising findings, caution is warranted. In immunocompromised patients, probiotics may pose risks of opportunistic infection, in addition to indiscriminate use could contribute to antibiotic resistance or lead to unpredictable immune effects.
Future research should focus on strain-specific mechanisms, optimal dosing regimens and long-term safety to fully realize the therapeutic potential of probiotics in cancer care. More robust, randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trials are needed to validate their role in oncology and gain broader clinical acceptance.
Engineering “smart probiotics” for CRC therapy
Synthetic biology is transforming microbiome research by applying engineering principles to microbial design. Building on the above, researchers are now creating “smart probiotics” – engineered microbes that can sense and respond to the gut environment and deliver therapeutic compounds precisely where they’re needed.
In preclinical models of CRC, a promising example has emerged: Pediococcus pentosaceus (P. pentosaceus), a safe, food-grade lactic acid bacterium engineered to express a therapeutic protein called P8. When administered to mice, these modified bacteria significantly inhibit tumor growth and reduce tumor volume compared to controls.
Unlike attenuated pathogenic bacteria, which pose safety risks due to potential toxicity or infection, lactic acid bacteria are non-pathogenic and often confer health benefits, making them ideal candidates for therapeutic delivery.
In two mouse models – one using CRC cell-derived xenografts and the other modeling colitis-associated cancer induced by azoxymethane and dextran sodium sulfate – the engineered probiotic not only reduced tumor burden but also triggered polyp regression and restored taxonomic diversity in the gut microbiota.
Further analysis revealed that the synthetic probiotic modulated gut microbial composition and alleviated chemically induced dysbiosis. Correlation networks showed that bacterial taxa such as Akkermansia and Turicibacter – associated with eubiosis and dysbiosis, respectively – had positive or negative associations with other microbial community members, suggesting broader ecological benefits.
This study demonstrates the potential of synthetic probiotics to combine safety, specificity and microbial ecosystem modulation. As these technologies advance toward clinical validation, they hold promise as powerful tools for precision cancer therapy.
Beyond the gut microbiome
While many efforts target the gut, others are reengineering bacteria to act directly within tumors. Neobe Therapeutics is a start-up company pioneering this approach by developing synthetic bacteria that degrade the fibrotic barriers in solid tumors.
“One of the main reasons these drugs don’t work in solid tumors is, as the name suggests, their solid nature,” Dr. Pedro Correa de Sampaio, chief executive officer of Neobe, told Technology Networks in a previous interview. “These tumors are difficult to penetrate. Most are highly fibrotic, and because of this dense fibrotic tissue, it’s challenging for drugs to reach their target.”
“Equally as important, it's very hard for immune cells to penetrate these tumors or for the right immune cells to be recruited. The culprit is the extracellular matrix, which forms a dense, fibrous barrier that physically blocks infiltration,” he continued.
In an attempt to combat this, Neobe is developing engineered bacteria designed to act as “Trojan horses” that infiltrate solid tumors and remodel their dense, fibrotic structure.
“Our engineered bacteria act as biological Trojan horses, remodeling tumors from the inside to make them vulnerable to existing drugs,” explained Correa de Sampaio.
Rather than engineering the bacteria to target tumors, these Trojan horses leverage their innate ability to colonize tumors, using safe, commensal-derived bacterial strains that aren’t pathogenic and lack any virulent factors.
“What we focus on is containment – ensuring the bacteria are only active within the tumor,” Correa de Sampaio explained. “We achieve this by engineering a biosensor library in the lab. We design synthetic promoters that respond to factors like low oxygen, low pH and metabolite availability. When these conditions are met, the promoters activate, triggering the bacteria to produce an enzyme payload. This enzyme is then linked to a secretion system that releases it directly into the tumor’s extracellular space.”
By combining synthetic biology, microbial behavior and precise control mechanisms, Neobe is paving the way for next-generation cancer therapies that go beyond conventional small molecules and immunotherapies – using nature itself as the delivery system.
Da:
https://www.technologynetworks.com/biopharma/articles/engineering-the-gut-to-fight-cancer-402788
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