Soluzioni per il disturbo bipolare / Seeding solutions for bipolar disorder
Soluzioni per il disturbo bipolare / Seeding solutions for bipolar disorder
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Paola Arlotta solleva una fiala di liquido trasparente con minuscole sfere che turbinano. Quando muove il polso, le forme fluttuano come il contenuto di una palla di neve.
"Quelle piccole sfere che turbinano sono in realtà minuscoli pezzi di corteccia cerebrale umana", ha affermato Arlotta, professoressa di biologia delle cellule staminali e rigenerativa presso la Golub Family, "solo che invece di provenire dal cervello di una persona, sono state realizzate in laboratorio".
Queste forme minuscole potrebbero rappresentare una grande opportunità per fare progressi nella cura del disturbo bipolare, una condizione di salute mentale che colpisce circa 8 milioni di persone negli Stati Uniti. Questi "organoidi" coltivati in laboratorio – tessuti simili al cervello ingegnerizzati a partire da cellule del sangue di pazienti viventi – offrono un mezzo per scoprire farmaci più efficaci e sviluppare trattamenti più personalizzati per i pazienti bipolari.
L'impegno di ricerca è solo un esempio della vasta gamma di progetti finanziati dal Bipolar Disorder Seed Grant Program della Harvard Brain Science Initiative, una collaborazione tra la Facoltà di Lettere e Scienze (FAS) e la Harvard Medical School (HMS). Nell'ultimo decennio, il programma ha finanziato oltre 90 progetti presso l'Università e gli ospedali affiliati e ha ospitato cinque simposi. In alcuni casi, i finanziamenti hanno permesso ai ricercatori di sviluppare approcci innovativi che hanno successivamente ottenuto finanziamenti più consistenti da importanti agenzie di finanziamento e di pubblicare i loro risultati su riviste di spicco come Nature.
"L'obiettivo di questo programma di sovvenzioni è sempre stato quello di aiutare gli scienziati creativi della nostra comunità ad avviare nuove linee di ricerca legate al disturbo bipolare", ha affermato Venkatesh Murthy, co-direttore dell'Harvard Brain Science Initiative e Raymond Leo Erikson Life Sciences Professor di Biologia Molecolare e Cellulare. "Nuove direzioni, così come nuovi pensatori, sono fondamentali per comprendere ed, infine, curare questo dannoso disturbo".
Il programma è iniziato nel 2015 con la prima di una serie di donazioni della Dauten Family Foundation e si è recentemente ampliato grazie ad una nuova donazione di Sandra Lee Chen, classe '85, e Sidney Chen. Kent Dauten, MBA, classe '79, e sua moglie Liz hanno sposato la causa dopo che a due dei loro quattro figli è stato diagnosticato il disturbo bipolare, nonostante non ci fosse una storia familiare nota della malattia. "Il campo è terribilmente sottofinanziato e per troppo tempo è stato un settore della scienza scoraggiante a causa della complessità di questi disturbi cerebrali, ma negli ultimi anni è diventato un'entusiasmante frontiera di scoperta", ha affermato Kent Dauten. I Chen avevano motivazioni simili. "Il disturbo bipolare ha toccato la nostra famiglia", ha detto Sandra Chen. "Le nostre esperienze guidano il nostro impegno per contribuire a far progredire la comprensione delle cause di questo disturbo destabilizzante".
Il programma ora eroga a ciascun progetto 174.000 dollari distribuiti in due anni. Gli 11 progetti finanziati quest'anno studieranno le cause ed i trattamenti del disturbo bipolare da prospettive che includono la genetica, i circuiti cerebrali, il sonno, la disregolazione immunitaria, gli ormoni dello stress e la flora batterica intestinale.
I finanziamenti iniziali mirano a coltivare "idee fuori dagli schemi", ha affermato Murthy. Ha aggiunto: "Molti dei nostri beneficiari hanno fatto scoperte significative grazie a questo supporto".
Un problema irrisolto
Il disturbo bipolare di solito inizia nell'adolescenza ed in media i pazienti soffrono dei sintomi per nove anni prima della diagnosi. È caratterizzato da episodi ricorrenti di mania e depressione, più spesso quest'ultima.
Il trattamento tipico prevede farmaci stabilizzatori dell'umore come il litio. Ad alcuni pazienti vengono prescritti anche farmaci antipsicotici, ma questi possono causare aumento di peso.
Il disturbo spesso comporta altri problemi di salute, come malattie cardiovascolari, diabete di tipo 2, sindrome metabolica ed obesità. I pazienti hanno un'aspettativa di vita inferiore di 12-14 anni rispetto alla media ed alti tassi di suicidio.
Le cause del disturbo bipolare rimangono sconosciute, ma il disturbo sembra derivare da un complesso mix di fattori genetici, epigenetici, neurochimici ed ambientali.
Scienza di base: quando la segnalazione cerebrale va male
Gli sbalzi d'umore estremi sono un segno distintivo del disturbo bipolare. I pazienti spesso oscillano tra episodi maniacali (caratterizzati da grandiosità, comportamenti rischiosi, eloquio compulsivo, distraibilità e ridotto bisogno di sonno) e periodi depressivi (umore cupo, tristezza, variazioni di peso, affaticamento, incapacità di concentrazione, indecisione e pensieri suicidi).
Nao Uchida, professore di biologia molecolare e cellulare, sospetta che uno dei fattori alla base di questa volatilità sia la dopamina, un neurotrasmettitore che svolge un ruolo fondamentale nell'apprendimento, nella memoria, nel movimento, nella motivazione, nell'umore e nell'attenzione.
Uchida studia il ruolo della dopamina nell'apprendimento e nel processo decisionale degli animali. La dopamina è spesso descritta come il "sistema di ricompensa" del cervello, ma Uchida suggerisce che sia più comprensibile come arbitro delle previsioni e dei loro esiti. L'umore spesso non dipende dal risultato in sé, ma da quanto il risultato differisce dalle aspettative – ciò che gli scienziati chiamano errore di previsione della ricompensa (RPE).
Qualche anno fa, Uchida si interessò a come la disregolazione del sistema della dopamina potesse offrire spunti di riflessione sulle oscillazioni del disturbo bipolare.
"Non avevamo mai condotto ricerche su queste malattie prima, quindi questa sovvenzione iniziale mi ha davvero permesso di entrare in questo campo", ha affermato Uchida.
I fondi hanno permesso al suo laboratorio di testare come la manipolazione degli stati depressivi o maniacali alterasse le risposte dei neuroni dopaminergici nei topi. Il gruppo ha incorporato nuove scoperte su come le sinapsi si potenziassero o si deprimessero, rafforzando od indebolindo determinati percorsi. Alcune delle loro prime scoperte saranno presto pubblicate su Nature Communications.
Uchida ipotizza che il disturbo possa essere collegato ad una segnalazione distorta dei neurotrasmettitori coinvolti nella previsione e nell'apprendimento. Quando la soglia di dopamina è elevata, la persona può essere incline ad imparare dagli esiti positivi ed a non prestare attenzione a quelli negativi, diventando così incline a correre rischi pericolosi od ad entrare in stati maniacali. Al contrario, quando la soglia di dopamina è bassa, le persone prestano troppa attenzione agli esiti negativi ed ignorano quelli positivi, e questo pessimismo le spinge verso la depressione.
"Molte delle nostre previsioni future dipendono dalle nostre esperienze", ha affermato Uchida. "Penso che questo processo possa essere alterato in diverse patologie, tra cui depressione, dipendenza e disturbi bipolari".
Ricerca clinica: ridurre l'obesità
Louisa Sylvia ha avuto modo di conoscere da vicino il disturbo bipolare nel suo primo lavoro dopo l'università. Lavorando come coordinatrice di ricerca clinica in una clinica per pazienti bipolari, ha visto pazienti lottare contro ansia, depressione ed altri sintomi. Ha visto ripetutamente pazienti aumentare di peso dopo aver ricevuto la prescrizione di farmaci.
"Sono rimasta subito delusa dalle opzioni disponibili per le persone con disturbo bipolare", ha ricordato Sylvia, ora professoressa associata presso il Dipartimento di Psichiatria del Mass General Hospital e dell'HMS. "Si trattava solo di farmaci, farmaci che possono avere effetti collaterali davvero gravi".
Sylvia ha dedicato la sua carriera alla ricerca di opzioni migliori. (È anche autrice di "The Wellness Workbook for Bipolar Disorder: Your Guide to Getting Healthy and Improving Your Mood".) Anche con i migliori farmaci e la psicoterapia attuale, molti pazienti continuano a soffrire di depressione ed altri effetti collaterali. Per integrare le terapie standard, ha cercato di sviluppare interventi che coinvolgono dieta, esercizio fisico e benessere.
Una strategia promettente è l'alimentazione a tempo limitato (TRE). Limitare i pasti ad un intervallo di tempo limitato, ad esempio dalle 8:00 alle 18:00, può portare a perdita di peso, miglioramento dell'umore e delle capacità cognitive ed ad un sonno migliore.
Grazie al finanziamento iniziale, Sylvia prevede di condurre uno studio per valutare gli effetti della TRE sui pazienti bipolari. Lo studio analizzerà come la regolazione delle abitudini alimentari influenzi il peso, l'umore, la cognizione, la qualità della vita ed i ritmi del sonno. Collaborerà con Leilah Grant, istruttrice presso l'HMS e ricercatrice presso il Brigham and Women's Hospital, specializzata in sonno e fisiologia circadiana.
"Per le persone depresse o con difficoltà di motivazione o energia, la TRE è in realtà considerata una delle innovazioni di stile di vita più facili da seguire", ha affermato Sylvia, che è anche direttrice associata del Dauten Family Center for Bipolar Treatment Innovation presso il MGH. "In pratica, stiamo solo dicendo: 'Non concentratevi tanto su cosa mangiate, ma piuttosto su quando mangiate'".
Le sovvenzioni iniziali mirano a coltivare approcci promettenti che potrebbero non essere finanziati tramite altri canali. Sylvia può testimoniare il valore di questa opportunità: le sono state respinte due domande di sovvenzione TRE per finanziamenti federali.
"Lo considero come un finanziamento per l'innovazione, per provare qualcosa di un po' diverso ma che non verrà finanziato dai canali normali", ha affermato.
Ricerca traslazionale: avatar cerebrali
Nonostante decenni di ricerca, il tasso di successo dei farmaci per il trattamento del disturbo bipolare rimane frustrantemente basso. Il litio, il trattamento di prima linea per eccellenza, apporta benefici completi solo al 30% circa dei pazienti, ma tre quarti di loro soffrono anche di gravi effetti collaterali.
I modelli animali non sempre si adattano alla medicina umana. Tra gli esseri umani, le risposte variano notevolmente: alcuni individui traggono beneficio dai trattamenti farmacologici, mentre altri no.
Per ovviare a queste carenze, Arlotta sta sviluppando un metodo innovativo per testare i farmaci sulle cellule cerebrali delle persone affette da disturbo bipolare, senza mettere a rischio gli esseri umani stessi.
Il suo gruppo ha dedicato più di un decennio allo sviluppo di organoidi cerebrali umani. Iniziano prelevando un singolo campione di sangue da una persona. Poiché le cellule del sangue trasportano copie del nostro DNA, contengono i manuali di istruzioni che guidano lo sviluppo dal feto all'adulto. Con una serie di segnali biochimici, queste cellule del sangue vengono riprogrammate per diventare cellule staminali. Il gruppo utilizza quindi un'altra serie di segnali per imitare il normale processo di differenziazione cellulare e far crescere cellule cerebrali umane, ma come colture cellulari esterne al corpo.
"Si possono coltivare migliaia e migliaia di organoidi cerebrali da chiunque di noi", ha detto Arlotta. "Se il sangue proviene da un paziente affetto da una patologia, ogni singola cellula di quell'organoide porta con sé il genoma e il rischio genetico di quel paziente".
Questi "avatar" – ciascuno di circa cinque millimetri di diametro – contengono milioni di cellule cerebrali e centinaia di tipi cellulari diversi. "Questo è l'unico modello sperimentale del nostro cervello di cui la scienza dispone oggi", ha affermato. "Potrebbe non essere possibile studiare il cervello di un paziente con disturbo bipolare, ma gli scienziati potrebbero essere in grado di utilizzare i loro avatar".
In studi pilota, il gruppo di Arlotta ha creato organoidi cerebrali a partire da cellule staminali di due gruppi di pazienti bipolari: i "responder al litio" che traggono beneficio dal farmaco ed i "non-responder al litio" che non ne traggono beneficio. I ricercatori verificheranno se questi organoidi riproducono le differenze osservate nei pazienti viventi, per poi utilizzarli per sviluppare farmaci terapeutici più efficaci.
Ma Arlotta sa che nessun approccio, da solo, rappresenta una panacea. Poiché il disturbo bipolare rimane un argomento così misterioso, il programma di sovvenzioni iniziali è prezioso perché promuove numerose promettenti linee di ricerca interdisciplinari.
"Il programma ha la modestia di comprendere che sappiamo molto poco sul disturbo bipolare", ha detto Arlotta. "Pertanto, dobbiamo avere più possibilità di successo".
ENGLISH
Paola Arlotta holds up a vial of clear fluid swirling with tiny orbs. When she shakes her wrist, the shapes flutter like the contents of a snow globe.
“Those small spheres swirling around are actually tiny pieces of human cerebral cortex,” said Arlotta, the Golub Family Professor of Stem Cell and Regenerative Biology, “except instead of coming from the brain of a person, they were made in the lab.”
Those minuscule shapes may represent a giant opportunity for breakthroughs into bipolar disorder, a mental health condition that affects about 8 million people in the U.S. These lab-grown “organoids” — brain-like tissue engineered from blood cells of living patients — offer a means to discover more effective drugs and develop more personalized treatments for bipolar patients.
The research effort is just one example of the diverse array of projects funded by the Bipolar Disorder Seed Grant Program of the Harvard Brain Science Initiative, a collaboration between the Faculty of Arts and Sciences (FAS) and Harvard Medical School (HMS). Over the last decade, the program has funded more than 90 projects across the University and affiliated hospitals and hosted five symposia. In some cases, the grants have enabled researchers to develop innovative approaches that subsequently won larger grants from major funding agencies and to publish their findings in prominent journals such as Nature.
“The goal for this grant program has always been to help creative scientists in our community initiate new avenues of research related to bipolar disorder,” said Venkatesh Murthy, co-director of the Harvard Brain Science Initiative and Raymond Leo Erikson Life Sciences Professor of Molecular & Cellular Biology. “New directions, as well as new thinkers, are vital for understanding and eventually curing this damaging disorder.”
The program began in 2015 with the first of a series of gifts from the Dauten Family Foundation and recently expanded thanks to a new gift from Sandra Lee Chen ’85 and Sidney Chen. Kent Dauten, M.B.A. ’79, and his wife, Liz, took up the cause after two of their four children were diagnosed with bipolar disorder despite no known family history of the illness. “The field is terribly underfunded and for too long was a discouraging corner of science because of the complexity of these brain disorders, but in recent years has become an exciting frontier for discovery,” said Kent Dauten. The Chens had similar motivations. “Bipolar disorder has touched our family,” said Sandra Chen. “Our experiences drive our commitment to help advance understanding of what causes this disruptive disorder.”
The program now provides each project with $174,000 spread over two years. The 11 projects funded this year will investigate bipolar disorder causes and treatments from perspectives including genetics, brain circuitry, sleep, immune dysregulation, stress hormones, and gut bacteria.
The seed grants seek to nurture “outside-the-box ideas,” Murthy said. He added, “Many of our grantees have made significant discoveries with this support.”
An unsolved problem
Bipolar disorder usually begins in adolescence and on average patients suffer from symptoms for nine years before they are diagnosed. It brings recurrent episodes of mania and depression — most often the latter.
The typical treatment involves mood stabilizer medications such as lithium. Some patients also are prescribed antipsychotic medications, but these can cause weight gain.
The disorder often brings other health challenges such as cardiovascular diseases, Type 2 diabetes, metabolic syndrome, and obesity. Patients have a life expectancy 12 to 14 years lower than average, and high rates of suicide.
The causes of bipolar remain unknown, but the disorder appears to arise from a complex mix of genetic, epigenetic, neurochemical, and environmental factors.
Basic science: When brain signaling goes awry
Extreme mood swings are a hallmark of bipolar disorder. Patients often veer between manic episodes (characterized by grandiosity, risky behaviors, compulsive talking, distractibility, and reduced need for sleep) to depressive periods (sullen moods, joylessness, weight changes, fatigue, inability to concentrate, indecisiveness, and suicidal thoughts).
Nao Uchida, a professor of molecular and cellular biology, suspects that one driver of this volatility is dopamine, a neurotransmitter that plays a key role in learning, memory, movement, motivation, mood, and attention.
Uchida studies the role of dopamine in animal learning and decision-making. Dopamine often is described as the brain’s “reward system,” but Uchida suggests it is better understood as an arbiter of predictions and their outcomes. Mood often depends not on the result itself, but instead on how much the outcome differs from expectations — what scientists call the reward prediction error (RPE).
A few years ago, Uchida became interested in how dysregulation of the dopamine system might offer insights into the swings of bipolar disorder.
“We had not done research related to these diseases before, so this seed grant really let me enter the field,” said Uchida.
The funds allowed his lab to test how manipulation of depressive or manic states altered the responses of dopamine neurons in mice. The team incorporated new revelations about how synapses became potentiated or depressed to make certain pathways stronger or weaker. Some of their early findings will soon be published in Nature Communications.
Uchida posits that the disorder may be linked to skewed signaling of the neurotransmitters involved in prediction and learning. When the dopamine baseline is high, the person may become biased to learn from positive outcomes and fail to heed negative ones — and thus become prone to taking dangerous risks or entering manic states. In contrast, when the dopamine baseline is low, people pay too much attention to negative outcomes and ignore positive ones — and this pessimism pushes them toward depression.
“A lot of our future predictions depend on our experiences,” said Uchida. “I think that process might be altered in various diseases, including depression, addiction, and bipolar disorders.”
Clinical research: Reducing obesity
Louisa Sylvia got an intimate glimpse of bipolar disorder in her first job after college. Working as a clinical research coordinator in a bipolar clinic, she witnessed patients struggling with anxiety, depression, and other symptoms. Again and again, she saw patients gain weight after being prescribed medications.
“I quickly became disappointed by the options that were out there for individuals with bipolar,” recalled Sylvia, now an associate professor in the Department of Psychiatry at Mass General Hospital and HMS. “It was really just medications — medications that can have really bad side effects.”
Sylvia has devoted her career to finding better options. (She also is the author of “The Wellness Workbook for Bipolar Disorder: Your Guide to Getting Healthy and Improving Your Mood.”) Even with the best current medications and psychotherapy, many patients continue to suffer from depression and other side effects. To supplement standard therapies, she has sought to develop interventions involving diet, exercise, and wellness.
One promising strategy is time-restricted eating (TRE). Restricting meals to a limited window — say 8 a.m. to 6 p.m. — can result in weight loss, improved mood and cognition, and better sleep.
With the seed grant, Sylvia plans to conduct a trial to evaluate the effects of TRE on bipolar patients. The study will investigate how the regulation of eating habits affects weight, mood, cognition, quality of life, and sleep patterns. She will work with Leilah Grant, an instructor at HMS and researcher at Brigham and Women’s Hospital who specializes in sleep and circadian physiology.
“For individuals who are depressed or have difficulty with motivation or energy, TRE is actually considered one of the easier lifestyle inventions to adhere to,” said Sylvia, who also is associate director of the Dauten Family Center for Bipolar Treatment Innovation at MGH. “We’re basically just saying, ‘Don’t focus as much on what you eat, but rather when you are eating.’”
The seed grants seek to nurture promising approaches that might not get funded through other channels. Sylvia can attest to the value of this opportunity; she had two TRE grant applications for federal funding rejected.
“I look at it like an innovation grant to try something that’s a little bit different but won’t get funded by the normal channels,” she said.
Translational research: Brain avatars
Despite decades of research, the success rate of drugs for treating bipolar disorder remains frustratingly low. Lithium, the mainstay first-line treatment, fully benefits only about 30 percent of patients — but three-quarters of them also suffer from profound side effects.
Animal models do not always translate to human medicine. Among humans, responses vary greatly; some individuals benefit from drug treatments while others do not.
To address these shortcomings, Arlotta is developing an innovative method to test drugs on brain cells of people with bipolar — without putting the humans themselves at risk.
Her team has spent more than a decade developing human brain organoids. They begin by taking a single sample of blood from a person. Because blood cells carry copies of our DNA, they hold the instruction manuals that guide development from fetus to adult. With a series of biochemical signals, these blood cells are reprogrammed to become stem cells. The team then uses another set of signals to mimic the normal process of cell differentiation to grow human brain cells — except as cell cultures outside the body.
“You can grow thousands and thousands of brain organoids from any one of us,” said Arlotta. “If the blood comes from a patient with a disorder, then every single cell in that organoid carries the genome, and genetic risk, of that patient.”
These “avatars” — each about five millimeters in diameter — contain millions of brain cells and hundreds of different cell types. “That is the only experimental model of our brain that science has today,” she said. “It may not be possible to investigate the brain of a patient with bipolar disorder, but scientists might be able to use their avatars.”
In pilot studies, the Arlotta team created brain organoids from stem cells from two groups of bipolar patients: “lithium responders” who benefit from the drug and “lithium nonresponders” who do not. The researchers will test whether these organoids replicate the differences seen in living patients — and then use them to develop more effective therapeutic drugs.
But Arlotta knows that no single approach represents a panacea. Because bipolar disorder remains so mysterious, the seed grant program is valuable because it promotes many promising lines of research across disciplines.
“The program has the modesty of understanding that we know very little about bipolar disorder,” said Arlotta. “Therefore, we need to have multiple shots on goal.”
Da:
https://news.harvard.edu/gazette/story/2025/08/seeding-solutions-for-bipolar-disorder/?utm_source=OCERMarketingCloud&utm_medium=email&utm_campaign=09.02.2025-HMNews&utm_content=Seeding+Solutions+for+Bipolar+Disorder
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